УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2014, том 45, № 4, с. 34-49
УДК 616.61-002.15-092:616.1-018.7
АДГЕЗИВНЫЕ МОЛЕКУЛЫ ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ
© 2014 г. А. Н. Иванов1, И. А. Норкин1, Д. М. Пучиньян1, В. Ю. Широков2, О. Ю. Жданова2
Саратовский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии 2Саратовский медицинский институт "РЕАВИЗ"
В статье представлены современные данные о функциональной роли адгезивных молекул эндотелия сосудистой стенки, принадлежащих к различным структурным семействам: интегринам, селекти-нам, кадгеринам, а также суперсемейству иммуноглобулинов. Рассматриваются механизмы регуляции экспрессии и распределения данных молекул на поверхности эндотелиоцитов. Представленные данные раскрывают значение адгезивных молекул в регуляции структурно-функционального состояния эндотелиальных клеток как в условиях нормы, так и при патологии. Особое внимание уделяется значению этих молекул в процессах физиологического и патологического ангиогенеза, регуляции проницаемости эндотелиального барьера и трансэндотелиальной миграции клеток.
Ключевые слова: эндотелий, адгезивные молекулы, интегрины, селектины, кадгерины, суперсемейство иммуноглобулинов.
Эндотелий сосудистой стенки - ключевой регулятор кровотока, поэтому дисфункция эндотелия является неотъемлемым компонентом и, в ряде случаев, начальным звеном патогенеза широкого круга заболеваний [41]. Адгезивные молекулы эндотелия сосудистой стенки представляют собой разнородную группу протеинов, - это представители четырех основных структурных семейств: селектинов, интегринов, кадгеринов и суперсемейства иммуноглобулинов. Адгезивные молекулы эндотелия сосудистой стенки обеспечивают межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия, что определяет их роль как в условиях нормы, так и при патологии. В настоящее время показано, с одной стороны, обязательное участие этих молекул в процессах формирования, функционирования и регенерации сосудистого русла, а, с другой, - в развитии самых ранних этапов дисфункции эндотелия [67, 97]. В связи с этим цель данного обзора - рассмотрение функциональных особенностей, а также патогенетического значения адгезивных молекул основных структурных семейств.
СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ АДГЕЗИВНЫХ МОЛЕКУЛ СУПЕРСЕМЕЙСТВА ИММУНОГЛОБУЛИНОВ
К суперсемейству иммуноглобулинов принадлежит ряд молекул адгезии эндотелиальных клеток, в том числе молекулы межклеточной
адгезии (/CAM-1,2), молекулы адгезии клеток сосудов 1-го типа (VCAM-1), узловые молекулы адгезии (JAM), эндотелиальные адгезивные молекулы (ESAM), тромбоцитарно-эндотелиальные молекулы адгезии (PECAM-1), а также адрессин 1-го типа - муциноподобные молекулы адгезии сосудистого эндотелия (MAdCAM-1). Структурно молекулы данного семейства представляют собой трансмембранные протеины, состоящие из внеклеточной трансмембранной и цитоплазматиче-ской частей. Внеклеточная часть молекул данного семейства представлена различным количеством (2-7) повторяющихся иммуноглобулин-подобных доменов. Цитоплазматическая часть включает в себя тирозиновые аминокислотные остатки, участвующие во внутриклеточных сигнальных механизмах [61].
Молекулы межклеточной адгезии 1-го типа (ICAM-1)
На поверхности интактного эндотелия экспрессия /CAM-1 невысока, однако значительно возрастает при активации эндотелиальных клеток, в том числе тромбином и провоспалитель-ными цитокинами: интерлейкином-1 (ИЛ-1), зфактором некроза опухоли (ФНО) и у-интерфе-роном [18, 9]. Кроме того, в условиях in vitro и in vivo показано, что под влиянием нативных и окисленных липопротеидов низкой плотности повышается экспрес-сия /CAM-1 на поверхности эндотелиальных клеток. Экспрессия /CAM-1 на поверхности эндотелиальных клеток происходит
в местах турбулентного потока крови, усиливается при повышении уровня холестерина в плазме, что приводит к патологической гиперэкспрессии других молекул адгезии [34]. В настоящее время показано, что стимуляция экспрессии ICAM-1 на поверхности эндотелиальных клеток происходит при участии Rho-киназы и сигнального пути ядерного фактора "каппа-би" (NFkB) [96]. Первый и третий иммуноглобулин-подобные домены ICAM-1 связываются с рецепторами LFA-1 (интег-рин oLp2, lymphocyte function-associated antigen-1) и Mac-1 (интегрин aMp2) лейкоцитов[63].
Функциональная роль ICAM-1 эндотелия заключается в реализации как межклеточных, так и внутриклеточных сигнальных механизмов. Межклеточная сигнальная функция ICAM-1 осуществляется при связывании с рецепторами лейкоцитов, что необходимо для конечных этапов адгезии (плотная адгезия или остановка лейкоцитов) и трансмиграции их через эндотелий [73]. С другой стороны, ICAM-1 вызывает инициацию ряда сигнальных путей внутри эндотелиальных клеток, что приводит к изменению их цитоске-лета и проницаемости эндотелиального барьера, продукции провоспалительных цитокинов. Связывание ICAM-1 моноклональными антителами приводит к активации семейства МАРК (мито-ген-активируемые киназы): ERK 1/2 (extracellular signal-regulated kinases) и/или JNK (NH2-terminal Jun kinase). Активация ERK 1/2 приводит к увеличению продукции и секреции ИЛ-1-бетта, ИЛ-8 и RANTES (регулятор активации нормальной Т-кле-точной экспрессии и секреции) эндотелием [62].
Установлено, что ICAM-1 играет важную роль в регуляции проницаемости эндотелия микроцир-куляторного русла [108]. При связывании ICAM-1 происходит повышение проницаемости сосудов и, кроме того, изменение трансклеточного и па-раклеточного механизмов транспорта различных веществ, в том числе, высокомолекулярных через монослой эндотелиальных клеток [32]. При этом выявлено, что существуют два независимых механизма повышения проницаемости сосудистой стенки, реализуемые при связывании ICAM-1. Один из них - конститутивный протеинкиназа-С-зависимый и осуществляется в интактном эндотелии. Второй, - напротив, - протеинкина-за-С-независимый, реализуется при участии Src-киназ (нерецепторные протеинкиназы) в условиях индукции воспалительной реакции ФНО [100]. Показано, что стимуляция ICAM-1 приводит к высвобождению внутриклеточного кальция. Увеличение концентрации ионов кальция в цитоплазме активирует киназу легких цепей миозина, что приводит к сокращению актин-миозиновых
филаментов, что, как полагают, способствует сепарации эндотелиальных клеток. Связывание ICAM-1 помогает активации белков Rac (семейство малых G^P-связываюших белков), повышению генерации активных форм кислорода НАДФН-оксидазой и активации ассоциированных матриксных металлопротеаз. Активация матрикс-ных металлопротеаз и ослабление межклеточных контактов эндотелиальных клеток необходимы для миграции лейкоцитов [74]. Кроме того, стимуляция ICAM-1 приводит к фосфорилированию VE-кадгерина, что также необходимое условие для дестабилизации межклеточных контактов эндотелиоцитов и изменения проницаемости эн-дотелиального барьера [4].
Молекулы межклеточной адгезии 2-го типа (ICAM-2)
ICAM-2, в отличие от ICAM-1, конститутивно экспрессируется на эндотелиальных клетках. Воспалительные цитокины, которые активируют экспрессию ICAM-1 и VCAM-1, такие как ФНО, вызывают снижение экспрессии и перераспределение ICAM-2 на поверхности эндотелиальных клеток [46]. ICAM-2 является лигандом для LFA-1 и Mac-1, а также DC-SIGN (dendritic cell-specific ICAM-3-grabbing nonintegrin). Эти рецепторные взаимодействия обусловливают физиологическую роль ICAM-2 как регулятора миграции лейкоцитов. Моноклональные антитела, связывающие ICAM-2, ингибируют формирование лейкоцитарных инфильтратов в ответ на бактериальную инфекцию [46, 111].
Некоторые исследования свидетельствуют, что ICAM-2 эндотелия сосудов принимает участие в регуляции ангиогенеза. Было показано, что снижение экспрессии ICAM-2 приводит к нарушению ангиогенеза как в условиях in vitro, так и in vivo. Установлено, что дефицит ICAM-2 повышает чувствительность эндотелиальных клеток к стимуляторам апоптоза. Влияние 1САМ-2 на ангиогенез сопряжено с активацией Rac ГТФ-азы [47].
Молекулы адгезии клеток сосудов 1-го типа (VCAM-1)
VCAM-1 отсутствует на интактном эндотелии и экспрессируется только после стимуляции различными факторами. Так, показано, что активация экспрессии VCAM-1 может быть индуцирована механическими факторами, в частности, гипертензией и турбулентным током крови [81, 91]. Стимуляторами экспрессии VCAM-1 также являются провоспалительные цитокины: ФНО и ИЛ-1, С-реактивный белок [54]. Целый ряд мета-
болических нарушений увеличивает экспрессию VCAM-1 эндотелиальными клетками: гиперго-моцистеинемия [93], окисленные липопротеины низкой плотности [10], гипергликемия [87] и др. Механизм активации экспрессии VCAM-1 под действием указанных выше сигналов реализуется посредством индукции генерации активных форм кислорода при участии факторов регулирующих транскрипцию: NFkB, SP-1 (specificity protein-1) и Ap-1 (activator protein-1) [23].
VCAM-1 является лигандом интегринов a4p1 или VLA-4 (Very Late Antigen-4) и a4p7, локализованных на лимфоцитах, моноцитах и эозино-филах. Функциональное назначение VCAM-1, так же как /CAM-1, заключается, с одной стороны, в связывании с интегринами лейкоцитов (межклеточная сигнальная функция), а, с другой, - в активации внутриклеточных сигнальных путей эндотелиоцитов. Связывание VCAM-1 вызывает активацию кальциевых каналов и поступление ионов кальция в цитоплазму эндотелиальных клеток, а также специфически активирует Rac1, что, в свою очередь, повышает активность НАДФН-оксигеназы и способствует генерации активных форм кислорода (супероксид анион, перекись водорода). Перекись водорода активирует матриксные металлопротеазы внеклеточного матрикса, а также, диффундируя через мембраны эндотелиальных клеток, активирует сигнальный путь протеинкиназы-С-альфа, тирозин-фосфата-зы-15 и ERK1/2. Блокирование любого из этих сигнальных механизмов нарушает VCAM-1-зави-симую трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов [70].
Узловые молекулы адгезии (JAM)
JAM - это трансмембранные иммуноглобулин-подобные гликопротеины, экспрессируемые на поверхности различных типов клеток сосудов и, в частности, эндотелия. В настоящее время описано п
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.