2. Отличительной чертой фиброзно-кавер-нозной и инфильтративной (распространенный вариант) клинических форм является наличие провоспалительных цитокиновых генотипов: высокие частоты высокопродуктивных гена TNFA(-308)*A и генотипа TNFA(-308)*G/A.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Рыдловская А. В., Симбирцев А. С. Цитокины и воспаление 2005, 4, 3, 4-10.
2. Correa P. et al. The Journal of Rheumatology 2005, 32, 219-224.
3. Dorhoi A, Kaufmann S. H.E. Seminars in Immunology 2014, 1-7.
4. Kaluza W., Reuss E., Grossmann S., et al. Journal of Investigative Dermatology 2000, 114, 6, 1180-3.
5. Ling Lin, P. et al. Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings 2007, 12, 22-25.
6. Mootoo A. et al. Inflammation & Allergy. Drug Targets 2009, 8, 53-62.
7. Skoog T. et al. Human Molecular Genetics 2009, 8, 8,1443-1449.
8. Wilson A. G. et al. Proceedings of the National Academy of Sciences 1997, 94, 3195-3199.
THE ROLE OF TNFA GENE POLYMORPHISMS IN THE FORMATION OF DIFFERENT VARIANTS OF THE INFLAMMATORY RESPONSE IN PULMONARY TUBERCULOSIS IN RUSSIANS OF CHELYABINSK REGION
Beliaeva S. V., Stashkevich D. S.
Chelyabinsk State University, Chelyabinsk regional blood station, Chelyabinsk, Russia
It is shown, that TNFA(-238)*A allele, TNFA(-238)*G/A genotype and TNFA(-308)*G-TNFA (-238)*A haplotype are the predisposition factors for tuberculosis in Russians population of Chelyabinsk region. A proinflammatory cytokine genotype (high frequencies of highly productive TNFA(-308)*A allele and TNFA(-308)*G/A genotype) is characteristic of the patients with fibro-cavernous and infiltrative (common) forms.
Key words: tuberculosis genes, tumor necrosis factor
АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ МАТЕМАТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ И ОПТИМАЛЬНОГО УПРАВЛЕНИЯ ДИНАМИКОЙ ВИЧ ИНФЕКЦИИ
Бочаров Г. А.1, КимА.В.2, КрасовскийА. Н.3, Глушенкова В. В.2, Сафронов М. А.4, Азиатцева В. В.5, Третьякова Р. М.5, Meyerhans A.6
'ФГБУН Институт вычислительной математики им. Г. И. Марчука РАН, Москва; 2ФГБУН Институт математики и механики УрО РАН, Екатеринбург; 3Уральский государственный аграрный университет, Екатеринбург; Уральский федеральный
университет, Екатеринбург; 5МГУ им. М. В. Ломоносова, Москва, Россия; Лаборатория биологии инфекций, Университет им. П. Фабра, Барселона, Испания
Рассматриваются вопросы, связанные с математическим моделированием ВИЧ-1 инфекции, лечебных воздействий и задач управления динамикой инфекции. Ядром развиваемой многомасштабной модели является модель противовирусного иммунного ответа Марчука-Петрова. Представлены подходы к оптимизации применения противовирусных препаратов на основе принципа максимума Понтрягина. Обсуждаются постановки задачи управления динамикой ВИЧ инфекции, основанные на методах теории позиционных дифференциальных игр Н. Н. Красовского: построение программного управления и позиционных стратегий управления.
Ключевые слова: ВИЧ-1 инфекция, лечение, математическая модель, управление
Инфекция ВИЧ-1, представляет собой сложную систему динамически взаимодействующих вирусологических, иммунологических и физиологических процессов [1, 2]. Масштабные биомедицинские исследования механизмов иммунной защиты при ВИЧ инфекции оказались пока недостаточными для решения комплексной задачи, связанной со (1) снижением вирусной нагрузки ниже порога обнаружения, (2) полноценным лечением ВИЧ/СПИД и (3) восстановлением функции иммунной системы. Развитие методов математического моделирования для описания и исследования динамики ВИЧ инфекции [3-5] имеет своей целью анализ характеристик динамики, исхода и управляемости инфекции для разработки, на основе теории управления, индивидуально-оптимизированных режимов системных терапевтических воздействий. Эффективность соответствующих комбинированных схем лечения на основе противовирусных и им-муномодулирующих препаратов, может быть достигнута за счет нелинейного (мультипликативного) взаимодействия между откликами организма на отдельные компоненты воздействий, приводящего к терапевтическому синергизму. Идентификация соответствующих мишеней требует разработки многомасштабных математических моделей динамики ВИЧ инфекции и формакокинетики/фармакодина-мики лекарственных препаратов, численного анализа чувствительности решений модели к вариациям параметров, а также развития эффективных алгоритмов решения задач стабилизации и управления соответствующими высоко-размерными динамическими системами. Целью работы является анализ критических элементов в реализации интегративного подхода к моделированию, прогнозированию и управлению динамикой ВИЧ инфекции.
ВИЧ-1 инфекция характеризуется значительным разнообразием течения заболевания, показателей вирусной нагрузки и иммуно-физиологического гомеостаза, а также реакциями организма ВИЧ-инфицированных больных на терапевтические воздействия [6]. В настоящее время разрабатывается единая количественная классификация фенотипи-ческого разнообразия вариантов динамики и характера контроля ВИЧ инфекции по клиническим и лабораторным данным от «элит-контроллеров» и «непрогрессоров» до «неконтроллеров» и «быстрых прогрессоров».
Для решения задачи идентификация кинетических параметров системы «ВИЧ-организм хозяина», определяющих категорий (фенотипов) ВИЧ инфицированных нами построена математическая модель динамики иммунных реакций при ВИЧ инфекции [7] на основе модели противовирусного иммунного ответа, сформулированной Г. И. Марчуком и Р. В. Петровым [8, 9]. Проведена начальная калибровка модели по клиническим данным типичного варианта течения острой фазы ВИЧ-1 инфекции. С помощью модели исследована чувствительность численности вирусной популяции в точке стабилизации вирусной нагрузки в латентный период, по завершении острой фаза инфекции, к параметрам вирусологических и иммуно-физиологических процессов. Было показано, что не все зависимости являются монотонными. Так, увеличение скорости заражения ВИЧ-1 антигенпрезентирующих клеток может приводить к существенному снижению уровня хронической вирусной нагрузки. Тем самым, продемонстрировано существование мишеней для воздействий на клетки иммунной системы, которые приводят к повышению уровня иммунной защиты, несмотря на двойственную функцию соответствующих клеток, которые, с одной стороны, участвуют в активации специфического иммунного ответа, а с другой - являются резервуаром и источником инфекции.
Важную категорию ВИЧ инфицированных составляют «быстрые прогрессоры», у которых снижение численности CD4 Т-лимфоцитов до уровня 300 клетка/ml происходит в течение 3-5 лет после заражения. Эффективное лечение таких больных является важнейшей междисциплинарной задачей. Существующие лечебные воздействия при ВИЧ инфекции основаны на применении противовирусной (более 20 препаратов) и иммуномо-дулирующей (порядка 10 типов воздействий) терапии [2]. Математическое моделирование совместной динамики ВИЧ инфекции и фар-макокинетики/фармакодинамики является теоретическим средством поиска эффективных режимов применения противовирусных препаратов. Исследования в этой области практически отсутствуют, за исключением серии работ по моделированию и индивидуально-ориентированному оцениванию параметров ВИЧ-1 инфекции и противовирусной терапии на основе сочетания препаратов indinavir
(IDV) /ritonavir (RTV) [10]. Используя данные этой работы, в которой не учитывалась кинетика препаратов, мы исследовали возможность фармакокинетического моделирования IDV, RTV и оценили параметры (константы скорости поступления в орган-мишень и элиминации) на основе однокамерной модели с всасыванием. Показано, что учет фармако-кинетики противовирусных препаратов позволяет более точно описать реальные данные по ВИЧ инфекции у пациентов.
Для «быстрых прогрессоров» задача стабилизации вирусной нагрузки на заданном уровне является приоритетной. Данная задача может быть формализована и решена на основе методов теории аналитического конструирования регуляторов, на основе управляющих воздействий, формируемых по принципу обратной связи. Соответствующая методология, для динамических систем с запаздыванием, играющим важную роль в моделировании вирусных инфекций, была разработана Н. Н. Красовским [11]. Возможности данного подхода иллюстрируются на примере, так называемой, «базовой» модели динамики ВИЧ инфекции, сформулированной в виде системы дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом и описывающей процессы заражения клеток мишеней и развитие противовирусного Т-клеточного иммунного ответа. Модель является модификацией модели динамики ВИЧ инфекции (ОДУ) предложенной ранее в [4]. Для управляющего воздействия, изменяющего скорость апоптоза Т-лимфоцитов-эффекторов, разработан алгоритмический подход к решению задачи о построении управления, позволяющего стабилизировать вирусную нагрузку на некотором заданном уровне [12].
Решение задачи о полноценном излечении от ВИЧ-1 инфекции на основе многокомпонентных воздействий, с учетом их цены и побочных эффектов, может быть найдено с применением классической теории оптимального управления на основе принципа максимума Понтрягина. Постановки соответствующих задач оптимального управления [13, 14] рассматривают различные варианты целевых функционалов, составленных из слагаемых, учитывающих как конкретные цели управления: минимизация вирусной нагрузки, максимизация числа CD4+ Т лимфоцитов, выведение вирусов, минимизация уровня препаратов,
так и их сочетание. Интервал оптимизации может быть с фиксированным временем или открытый. В качестве управляющих функций, как правило, рассматриваются противовирусные препараты, блокирующие обратную транскрипцию вирусов ^Т1) и созревание вирусов (Р1), при этом размер вектора управления не превышает двух. Биологическая содержательность получаемых результатов зависит от адекватности математических моделей ВИЧ инфекции.
ВИЧ-1 характеризуется чрезвычайной изменчивостью геном, что, по сути, переводи его в категорию движущейся мишени для иммунной системы в пространстве антигенных признаков. С учетом этого, более адекватным природе ВИЧ инфекции представляется применение методов дифференциальных игр, разработанн
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.