БИОФИЗИКА, 2014, том 59, вып. 3, с. 621-623
= ПИСЬМА РЕДАКТОР У =
УДК 578: 517.958
АНАЛИЗ МЕХАНИЗМА ОБРАЗОВАНИЯ ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ВАР ИАНТА ВОЗБУДИТЕЛЯ
© 2014 г. И .Д. Колесин
Санкт-Петербургский государственный университет, 198904, Санкт-Петербург, Петергоф, Университетский просп., 35
E-mail: kolesin_id@mail.ru Поступила в p едакцию 15.04.13 г. После доработки 09.01.14 г.
Смоделирована предэпидемическая циркуляция многовариантного возбудителя; проверено предположение о возможности формирования нового варианта в комбинации свойств циркулирующих вариантов.
Ключевые слова: предэпидемическая циркуляция, эпидемический вариант, вирулентность.
П редэпидемический период характерен генерацией разнообразия вариантов возбудителя и выявлением ведущего (эпидемического) варианта [1]. Моделирование процессов, протекающих в этот период, затруднено отсутствием прямых наблюдений. В этом случае математическая модель становится средством проверки предположений. Такой подход был о существлен в работе [3] для изучения связей между популяциями хозяина и возбудителя в ранней стадии развития их отношений, но при этом не ого-вар ивался механизм обр азования эпидемического вар ианта. В данной статье предполагается, что в процессе взаимодействия п вариантов рождается вариант с новым свойством, обеспечивающим ему возможность преодолевать иммунный барьер хозяина успешнее других вариантов; в силу этого он получает наибольшее распространение - становится эпидемическим.
Само появление такого варианта обычно связывается с выявлением ведущего из числа цир кулир ующих, что объясняется его наибольшей конкурентоспособностью. Однако можно предположить, что рождение ведущего варианта есть результат комбинации свойств циркулирующих вариантов. Проверка этого предпо-ложения составляет содержание данной статьи. Методика проверки состоит в таких связей между показателями вариантов, что система дифференциальных уравнений для п переменных позволяет осуществить свертку п переменных, имитируя этим рождение (п+1)-го варианта с новым свойством.
МОДЕЛЬ П РЕДЭПИДЕМИЧЕС КОИ ЦИРКУЛЯЦИИ
Пусть V1, ..., Уп - вирулентности п циркулирующих вариантов, а Ve - вирулентность (п+1)-го, рождающегося в их взаимодействии и перенимающего их общие свойства. Учитывая, что предэпидемическая активизация возбудителя протекает в массе восприимчивых с большим числом тр анзиторных (временны х) носителей инфекции (что особенно характерно для возбудителя гриппа ([4], с. 42), отобразим бессимптомную циркуляцию уравнениями
dN '
= - aN N + RN, N + N = H = onst, dt к
(1)
dN dt
= aN'N - PN,
где N и N - соответственно число восприимчивых и транзиторных носителей в массе населения Н, в = 1/Т', Т' - характерная длительность инфекционного цикла [5]. Динамику вирулентно стей V1, ... Vn опишем системой
dV: ~dt
= ^¡(eN' - mVe - m0)Vi, i = 1,n,
(2)
отражающей активизацию п вариантов в массе восприимчивых и их конкуренцию с эпидемическим вариантом; с и т - коэффициенты активизации и конкуренции, т0 = 1/Т0, Т0 -характерная длительность периода активности возбудителя; - пар аметр генетической активности, характеризующий быстроту восстановления свойств г-го варианта после неактивного
622
КОЛЕСИН
(межэпидемического) периода. Обратная связь а как некоторая функция переменных V..., Уп регулирует интенсивность заражений. Формирование эпидемического варианта представим через комбинации циркулирующих.
Из множества комбинаций, в которые вступают п вариантов, выделим их пересечение, наделяющее общими свойствами эпидемический вариант,
УУ2. Уп = ^
(3)
и примем, полагая лишь его способным к эффективной инфекции,
а = ае У«.
К роме того, свяжем параметры ц1, ..., цп уравнением
Ц + -Цп = ^е
йУе
йг
= ' - тУе - т0)Уе.
Приведем уравнения (1), (6) к виду
йУ „
= аеУе(Н - N)Ы - вЫ, ■ = це(с(Н - N) - тУе - т¿)Уе.
У = ^ йУ е ЦеУе
, г = 1,п.
(4)
(5)
отражающим усиление комбинационного варианта за счет эффекта комлементации ([2], с. 109).
АНАЛИЗ
Покажем, что при сделанных предположениях формирование эпидемического варианта выражается через формирование п остальных.
Дифференцируя (3) по г в силу (2) и используя (5), получим
(6)
(7)
йг ге
Система (7) имеет два со стояния равновесия 1. N = 0, У = 0, 2. N = N >0, Уе = Уе > 0,
где У - положительный_ _ корень _у_равнения тУ2 + т0Уе - Рс/ае = 0, а N = Н - (тУе + т0)/с. При сН - т0 > 0 состояние 1 неустойчиво, а состояние 2 асимптотически устойчиво при всех 0 < N(0) < Н, У(0) > 0. Из (6)-(7) следует:
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
В данной статье показано, что в пересечении п генетических вариантов возбудителя формируется новый, (п+1)-й вариант, обладающий большей способностью к направленному изменению генетической структуры, что отражается более быстр ым ростом его вирулентно сти. Этот факт отражает соотношение це = ц + ... + цп > цг (г = 1,п), которое получается из п-ва-риантного пересечения, заданного как Уе = У1У2 ... Уп. Существование свертки (3) переменных У1, ..., Уп в новую переменную Уе соотносим с комбинационным механизмом образования эпидемического варианта. Свертка (3) отражает одну из таких комбинаций. С ней связывается перекрестное взаимодействие вариантов, стихийно осуществляемое через транзи-торных носителей. Более сложные комбинации - в виде объединения связок из двух, трех и т.д. вариантов - требуют дополнительного исследования. Уравнение (5) отражает принцип взаимодополнений в генетических свойствах, имитир уя рождение нового свойства - высокой генетической активности Це.
Заметим, что уравнение для эпидемического варианта имеет одинаковый с прочими вариантами механизм формирования вирулентно -сти: уравнения (2), (6) схожи по конструкции. Вместе с тем эпидемический вариант обладает значительно большей активностью Це, чем любой из п циркулирующих. Сочетание этих двух моментов (схожесть механизмов и наибольшая активность) говорят в пользу предположения об образовании эпидемического варианта путем комбинации свойств циркулирующих вариантов. Экспериментальным обоснованием этому могут служить данные наблюдений за сезонной активностью возбудителя и данные по геноти-пированию циркулирующих штаммов. Приведем их.
Современные исследования в молекулярной эпидемиологии нацелены на выявление доминирующего в данной местности штамма [6]. Вместе с тем наблюдение за изменением структур ы циркулирующих штаммов позволяет со -ставить представление о динамике формирования доминирующего штамма, а применение стандартных алгоритмов выявления сиквенс-ти-пов и аллельных профилей каждого штамма -составить представление о их пересечении. Так, результат обследования 79 штаммов возбудителя пневмонии с определением генетического расстояния между ними показал, что их множество пред ставимо лишь 15-ю сиквенс-типами [7], что говорит в пользу генерации новых штаммов путем комбинации (пер есечения)
БИОФИЗИКА том 59 вып. 3 2014
АНАЛИЗ МЕХАНИЗМА ОБРАЗОВАНИЯ
623
имеющихся. Хотя этот процесс наблюдается на длительном промежутке времени, перенос его на значительно более короткий, предэпидеми-ческий период можно обосновать тем, что в период сезонной активизации возбудителя, когда комбинационные явления наиболее выражены, высокая скорость их может дать тот же эффект, что и на длительном периоде с вяло текущей циркуляцией. Измерения вирулентно -сти в ходе сезонного формирования ведущего варианта показывают, что доминирующий штамм становится и наиболее вирулентным. Это подтверждают уникальные эксперименты А.П. Ходырева, В.Д. Белякова ([1], с. 28-29), в которых прослеживалась динамика заболеваемости стрептококком на фоне постепенного превалир ования ведущего серотипа и роста его вирулентности.
Транзиторное носительство как важнейший фактор предэпидемической циркуляции требует более обстоятельного описания механизма формирований высоковирулентных вариантов возбудителя. Рост вирулентности продолжается и в период подъема заболеваемости [2]. Однако модель (1)-(2) не освещает этот пер иод. Попытка управлять эпидемическим процессом в предэпидемический период (например, путем вакцинации [8]) ведет к нарушению естественного процесса формирования эпидемического варианта, а именно к ослаблению транзитор-ного носительства, что замедляет стихийный процесс комбинирования вариантов.
В иностранной литературе проблема тран-зиторного носительства соотносится с прогнозом активности возбудителя [9,10]. Так, рост числа транзиторных носителей в преддверии эпидемий гриппа - признак активизации возбудителя. С этой точки зрения изучение механизмов активизации приобретает как теоретическое, так и прикладное значение.
ВЫВОДЫ
П редложена математическая модель развития эпидемического процесса в фазе бессимптомной циркуляции вариантов возбудителя. На основе анализа поведения модели показана возможность образования нового варианта как комбинации свойств циркулирующих вариантов. Наблюдаемая сезонная изменчивость возбудителя объясняется через механизм случайных встреч «восприимчивый - транзиторный носитель», где реализуется пер есечение разных вар иантов возбудителя, взаимодополняющих один другого.
СПИС ОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. В. Д. Беляков, Д. Б. Голубев, Г. Д. Каминский и В. В. Тец, Cамоpегуляция паразитарный cucmeM: (мо-лекуляpно-генеmuчеcкuе механизмы) (Медицина, Л., 1987).
2. А. Г. Букринская, Вирусология (Медицина, М., 1986).
3. И. Д. Колесин, Журн. микробиологии, № 3, 43 (1997).
4. Грипп, под ред. Г. И. Карпухина (Медицина, Л., 1986).
5. В. Д. Беляков и Г. Д. Каминский, Журн. микробиологии, № 1, 40 (1993).
6. А. Б. Жебрун, С. Л. Мукомолов и О. В. Навская, Журн. микробиологии, № 4, 28 (2011).
7. К. О. Миронов, А. Б. Платонов, М. К. Николаев и др., Журн. микробиологии, № 1, 24 (2010).
8. E. Gubar, I. Nikitina, L. Fotina, and E. Zhitkova, in Proceedings of the Fifth International Conference GTM2011, Ed. by L. A. Petrosyan, N. A. Zenkevidi (SPB.: Gradúate Sdiool of Management, SPbU, 2011), рр. 107-120.
9. M. J. M. Bonten, D. J. Austin, and Lipsitch, Clm^al Infertious Diseases 33 (10), 1739 (2001).
10. B. S. Cooper, G. F. Medley, G. M. Sœtt, J. Н^р^ Infert. 43 (1), 31 (1999).
Analysi
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.