НЕЙРОХИМИЯ, 2015, том 32, № 2, с. 112-115
= ОБЗОРЫ =
УДК 577.25
АНАЛИЗ СПЕКТРА ПЕПТИДОВ КРОВИ - НОВОЕ НАПРАВЛЕНИЕ ПОИСКА БИОМАРКЕРОВ ДЕПРЕССИИ © 2015 г. А. А. Яковлев*
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва Государственное бюджетное учреждение здравоохранения научно-практический центр психоневрологии ДЗМ, Москва
Психические расстройства — большая группа широко распространенных заболеваний, для которых поиск биомаркеров до сих пор является сложной задачей. Потенциальный маркер должен быть достаточно специфичен, а метод его обнаружения прост и/или высокопроизводителен. Современные подходы, основанные на анализе спектра пептидов крови, могут быть полезны при поиске маркеров депрессии.
Ключевые слова: пептидомика, мозг, психические расстройства, депрессия, биомаркеры.
Б01: 10.7868/81027813315020119
Несмотря на значительные усилия, направленные на понимание нейробиологических основ психических расстройств, их диагностика и лечение по-прежнему основаны исключительно на субъективной оценке лечащего врача. Именно поэтому проводится активный поиск биологических маркеров, которые могли бы улучшить как диагностику, так и лечение психических заболеваний. Кроме того, выявление биологических маркеров способствует выявлению молекулярных основ психических патологий.
Природа потенциального маркера может быть практически любой. Например, в качестве маркеров психопатологии могут выступать характерные паттерны активности мозга при магнитно-резонансном или электроэнцефалографическом исследовании, экспрессия белков и нуклеиновых кислот, концентрация метаболитов аминокислотной, липидной или углеводной природы. Маркеры могут быть выявлены в крови, моче, слезной и цереброспинальной жидкости, практически в любом биологическом образце, доступном для анализа у человека. Также стоит отметить, что маркером не обязательно является какой-то один показатель, но может быть и сочетание нескольких показателей, даже различной природы. Маркеры могут быть разными у пациентов с одной и той же патологией, например, в зависимости от возраста и пола, стадии заболевания и т.д.
* Адресат для корреспонденции: 117485, Москва, ул. Бутлерова, 5а, e-mail: al_yakovlev@rambler.ru.
Одним из тяжелых психических заболеваний, для которых еще не известны надежные биомаркеры, является депрессия. Депрессия характеризуется подавленным состоянием пациента, агедонией и измененными когнитивными функциями. По распространенности заболеваний в мире депрессия отстает лишь от гипертонической болезни и гриппа. Депрессия является гетерогенным заболеванием, для которого в настоящее время нет эффективных методов для объективной оценки тяжести, эндофенотипов, а также ответа на лечение. Хорошо известно, что развитие депрессии связано с генетическими факторами [1], однако точность предсказания остается крайне невысокой.
В настоящее время не известно какой-либо конкретной молекулы-биомаркера депрессии, но появляется все больше свидетельств того, что сочетание нескольких молекул может служить биомаркером. В первую очередь, речь идет о сочетании нескольких ростовых факторов и провоспа-лительных цитокинов. Кроме того, изменение концентрации некоторых гормонов и метаболитов также может служить маркером депрессии. Разрабатываются методические подходы для одновременного обнаружения многих биомолекул в образце. Такие биомаркерные панели позволяют определить концентрацию ростовых факторов, цитокинов, гормонов и метаболитов в разных сочетаниях, причем такие сочетания как раз и можно подобрать специфически для выявления той или иной патологии [2].
В последнее время пристальное внимание исследователей приковано к так называемой "цито-
АНАЛИЗ СПЕКТРА ПЕПТИДОВ КРОВИ
113
киновой гипотезе" развития депрессии [3]. В основу этой теории положены данные о повышенном уровне провоспалительных цитокинов в крови депрессивных пациентов. На основание этих данных также идет поиск маркеров депрессии. Концентрация многих цитокинов и ростовых факторов повышается в крови у больных с депрессией [4, 5], хотя отличия от контроля по каждому конкретному аналиту, как правило, не очень выражены [6]. Более того, изменения уровня ростовых факторов и цитокинов в крови не являются специфическими для депрессии. Показано, что при некоторых других заболеваниях, в том числе при шизофрении, изменения могут быть очень похожи [5, 7]. Кроме того, депрессия может сопровождаться другим заболеванием, например, диабетом, и это сопутствующее заболевание само по себе может определять уровень ростовых факторов и цитокинов в крови [8]. Таким образом, для достоверного различения депрессии и другой патологии может быть недостаточно какого-либо одного маркера и может потребоваться дополнительное исследование. Как раз для таких целей и предложены панели биомаркеров, включающие в себя большое число, несколько десятков, анали-тов [5]. При этом, диагностика депрессии с помощью биомаркерных панелей, если такое и возможно, требует специальных приборов и дорогостоящих расходных материалов, поэтому, видимо, не сможет стать широко распространенным методом диагностики этого заболевания.
Для депрессии, как и для подавляющего большинства других психических заболеваний, установлена существенная гетерогенность факторов риска развития психопатологии [9]. Генетические и эпигенетические факторы вносят в развитие депрессии свой существенный вклад. В частности, вызванные старением изменения в системах и органах организма способствуют развитию депрессии. Связанные со старением изменения затрагивают, кроме собственно мозга, иммунную и эндокринную системы. Все эти системы и по одиночке также вносят свой вклад в развитие депрессии. Очень существенный вклад в развитие депрессии вносит состояние сосудов головного мозга, причем эта связь проявляется с возрастом [10]. Состояние сосудов мозга можно определить с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Оказывается, нарушение состояния сосудов мозга является одним из предикторов депрессии, что может быть выявлено с помощью МРТ [10]. Тем не менее, методы с использованием МРТ не обладают достаточной предсказательной силой для диагностики депрессии, при этом являются дорогостоящими и малопроизводительными, поэтому, вряд ли МРТ не сможет найти широкое применение при диагностике этого заболевания.
Таким образом, методы, разрабатываемые сегодня для диагностики депрессии не являются ни
достаточно специфичными, ни высокопроизводительными. Кроме того, требуемые для этих методов приборы далеко не всегда доступны для того, чтобы охватить всех нуждающихся в диагностике. Можно заключить, что в настоящее время потребность в доступном и достаточно специфичном методе диагностики депрессии очень высока. Разработка методов диагностики депрессии станет существенным достижением для современной медицины, а анализ полученных результатов будет способствовать пониманию фундаментальных аспектов патогенеза такого социально значимого заболевания, как депрессия.
Итак, в настоящее время существует потребность в разработке высокопроизводительного метода диагностики депрессии. Можно полагать, что, как и для ряда других заболеваний, диагностические критерии депрессии могут быть разработаны с использованием протеомных технологий. На это указывают данные о вовлечении некоторых белков в патогенез заболевания [2] и данные о сопутствующих депрессии генетических факторах [1].
Одним из наиболее доступных объектов для исследования на человеке является плазма крови. Методы диагностики заболеваний, основанные на исследовании плазмы крови, широко распространены в клинической практике. Давно известны и хорошо себя зарекомендовали биохимические, иммунологические, клеточные и многие другие методы исследования. Последними и еще не в полной степени раскрывшими свой потенциал методами клинического анализа плазмы крови стали методы, основанные на применении про-теомных технологий. Такие технологии по праву занимают место среди самых высокочувствительных и универсальных методов исследования в современной экспериментальной науке. Они предназначены для изучения полного спектра белков и пептидов плазмы крови. Плазма содержит тысячи разных белков [11, 12] и тысячи пептидов (по материалам открытых баз данных http:// www.peptideatlas.org/ и http://www.plasmapro-teomedatabase.org/). И речь идет только о достоверно детектируемых белках и пептидах; их наверняка значительно больше, но некоторые особенности строения этих молекул и ограничения методов не позволяют детектировать все белки и пептиды плазмы крови в одном эксперименте.
Работами последних лет доказано, что большое число патологий человека сопровождается изменениями качественного и количественного состава белков и пептидов плазмы крови. С использованием протеомных технологий показано, что содержащиеся в плазме полипептиды могут быть маркерами артрита [13], а другие протеом-ные маркеры помогают отслеживать эффективность терапии при этом заболевании [14]. С по-
114
ЯКОВЛЕВ
мощью методов пептидомики можно детектировать присутствие в организме внутриклеточных паразитов по анализу крови [15]. С использованием сходных подходов разработаны способы диагностики острого и хронического воспаления
[16]. Точная диагностика инфаркта миокарда возможна с использованием методов протеомики
[17]. Некоторые виды рака удается идентифицировать по составу пептидов плазмы или сыворотки крови, причем возможна востребованная в современной медицине ранняя диагностика рака [18-21].
Для психических расстройств такого рода про-теомных или пептидомных методов пока не разработано. Однако существуют некоторые свидетельства того, что и при психических расстройствах меняется пептидный спектр сыворотки крови. Так, при шизофрении увеличивается содержание молекул массой от 300 до 5000 Дальтон в сыворотке крови [22]. Повышение уровня молекул этой массы также обнаружено при депрессии [23]. Молекулярный состав этой фракции точно не установлен, хотя есть все основания считать, что в основном это пептиды [24]. Более того, выдвинута гипотеза об общем
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.