УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2015, том 135, № 2, с. 164-176
УДК 616.006.6
АНГИОГЕНЕЗ ПРИ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОМ РАКЕ © 2015 г. У. Н. Туманова, А. И. Щеголев
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. ак. В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва E-mail: u.n.tumanova@gmail.com
В систематизированном виде представлены данные литературы, посвященной процессам ангио-генеза при гепатоцеллюлярном раке. Указаны основные звенья морфогенеза неоваскуляризации: капилляризация синусоидов и артериализация ткани, сосудистая мимикрия и кооперация. Представлен подробный анализ активаторов и ингибиторов процессов развития кровеносных сосудов в опухолях, вообще, и при гепатоцеллюлярном раке, в частности. Указаны основные показатели ангиогенеза и факторы роста, коррелирующие с клиническими характеристиками и прогнозом заболевания. Подчеркнуто прогрессирующее увеличение доли крови, поступающей по печеночной артерии, и соответственно уменьшение притока по системе воротной вены в процессе повышения степени злокачественности ткани гепатоцеллюлярного рака. Отмечена разработка мероприятий, направленных на выявление маркеров стадий ангиогенеза и развитие методов антиангиогенной терапии злокачественных новообразований.
Ключевые слова: васкуляризация, канцерогенез, рак печени, печень, факторы роста, VEGF.
ВВЕДЕНИЕ
Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) занимает шестое место по заболеваемости и третье место по смертности среди всех новообразований в мире (Parkin et al., 2005). Наблюдается некоторое снижение уровня заболеваемости ГЦР в странах азиатского региона, однако в США и Европе отмечается увеличение количества больных (El-Serag, Rudolph, 2007; Kim et al., 2008; Altekruse et al., 2009). К сожалению, средняя продолжительность жизни больных после выявления ГЦР составляет 6 месяцев, а 5-летняя выживаемость в целом - менее 5% (Hemming et al., 2001; Щеголев и др., 2006; El-Serag, Rudolph, 2007). Вместе с тем, ГЦР относится к группе гипер-васкулярных новообразований, в том числе из-за процессов неоангиогенеза, определяющих рост первичного узла, развитие метастазов и прогноз заболевания (Carr, 2004; Щеголев и др., 2012).
В этой связи актуальной задачей остается выявление механизмов развития ГЦР и разработка на их основе критериев ранней неинвазивной диагностики и эффективных методов лечения.
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ АНГИОГЕНЕЗ
Существенное значение для гепатоканцеро-генеза имеют процессы ангиогенеза и кровоснабжения опухолевой ткани (Folkman, 1990).
Согласно современным представлениям процесс ангиогенеза включает два обширных этапа: вас-кулогенез и собственно ангиогенез. Васкулогенез представляет собой процесс образования кровеносных сосудов de novo из мезодермальных клеток-предшественников; при ангиогенезе происходит развитие новых сосудов из тех, которые сформировались во время васкулогенеза (Risau, 1997; Мишнев и др., 2008).
В нормальных условиях кровоснабжение печени осуществляется по воротной вене (75-80% от общего притока) и печеночной артерии (20-25%). В органе они многократно разделяются на все более мелкие сосуды, в итоге опоясывая дольки печени на разных уровнях. Терминальные ветви сливаются, образуя внутридольковые синусоиды, которые идут между тяжами печеночных клеток. В результате смешивания крови и циркуляции ее по синусоидам формируется физиологический внутридольковый градиент кислорода. В I зоне ацинуса (перипортальной области) парциальное давление кислорода составляет 60-65 мм рт. ст., а в III зоне ацинуса (центральной области) уменьшается до 30-35 мм рт. ст (Jungermann, Kietzmann, 2000). Стенки печеночных синусоидов выстланы фенестрированными эндотелиоцитами, между которыми рассеяны звездчатые макрофаги (клетки Купфера), жиронакапливающие клетки (пери-синусоидные клетки, звездчатые клетки, клетки
Ито) и натуральные киллерные клетки (Pit-клет-ки). Характерной особенностью печеночных си-нусоидов является отсутствие базальной мембраны, что обеспечивает выраженные процессы обмена между притекающей кровью и паренхимой.
Изучение нормального функционального ан-гиогенеза в ткани печени было проведено на экспериментальных моделях ее регенерации после резекции. Резекция двух третей от общей массы печени приводила к стимуляции оставшихся гепатоцитов и активации множества транскрипционных факторов, регулирующих процессы пролиферации (Michalopoulos, 2007). Наличие аваскулярных участков гепатоцитов вызывало дифференцировку и репликацию других типов печеночных клеток, включая синусоидальные эн-дотелиальные клетки, звездчатые клетки, а также предшественники эндотелиоцитов костномозгового происхождения. Все эти клетки мигрировали и взаимодействовали с нарастающими в количестве гепатоцитами, в результате чего формировалась необходимая балочная структура, способная к выполнению функций печени.
Таким образом, физиологический ангиогенез в ткани печени во время репаративной регенерации характеризуется формированием новых функционально полноценных синусоидов, которые определяются через 6-8 дней после резекции органа (Ross et al., 2001).
ОПУХОЛЕВЫЙ АНГИОГЕНЕЗ
Большинство хронических болезней печени характеризуется диффузно расположенными участками воспаления, некроза и склероза. Нарушения процессов регенерации при хронических поражениях печени приводят к дисбалансу в экспрессии множества цитокинов, факторов роста, металло-протеиназ (ММП) и соответственно к дезорганизации структуры и функции органа (Thorgeirsson, Grisham, 2002). Проявлением таких нарушений является избыточное отложение в перисинусо-идном пространстве фибриллярного коллагена I типа вместо нормального синусоидного коллагена IV типа. В результате перекрываются фене-стры эндотелиальных клеток.
При хронических болезнях печени происходит капилляризация синусоидов. Однако такая аномальная внутрипеченочная перестройка сосудов только ухудшает процессы обмена между синусо-идной кровью и гепатоцитами. В результате прогрессируют процессы гипоксии и гипоксического повреждения участков тканей. Установлено, что
при аутоиммунном гепатите и первичном били-арном циррозе нарушения сосудистой архитектоники сочетаются с повышенной экспрессией фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС) и ан-гиопоэтинов (Medina et al., 2005). Аналогичные изменения экспрессии ФРЭС и ангиопоэтинов в ткани печени и сыворотке крови были показаны у больных с хроническим гепатитом B и хроническим гепатитом C (Sanz-Cameno et al., 2006; 2008).
Известно, что ГЦР в большинстве случаев развивается на фоне фиброза печени, вызванного хронической вирусной инфекцией - HBV или HCV. В классическом варианте ГЦР развивается из диспластических узелков при циррозе печени. По данным литературы (Wicki, Christofori, 2008) развитие опухолевой ткани вследствие индукции клеточной пролиферации ограничено возможностями кровоснабжающих артерий, и поэтому, как правило, размеры образования не превышают 1-2 мм. Данная, начальная, фаза онкогенеза является аваскулярной, проходящей без образования новых кровеносных сосудов. Для дальнейшего увеличения размеров опухолевого узла необходима повышенная поставка кислорода и питательных веществ, которая может быть обеспечена путем образования дополнительных сосудов (переходом в ангиогенную фазу), т.е. активацией процессов, так называемого, ангиогенного переключателя, которые сопровождаются резким возрастанием уровня пролиферации диспластичных гепато-цитов (Borzio et al., 2003). Действительно, про-грессирование новообразования от предракового поражения до инвазивной формы опухоли сопровождается изменениями как ее кровоснабжения, так и структуры сосудов. Изменения ангиогенеза отмечаются уже на ранней стадии многошагового гепатоканцерогенеза (Park et al., 2000).
Иммуногистохимическими методами были выявлены изменения иммунофенотипа эндотели-альных клеток. Так, эндотелиоциты синусоидов при циррозе в диспластических узелках печени характеризуются отрицательной реакцией на антитела CD31, CD34 и BNH9, в то время как эндо-телиальные клетки сосудов в участках ГЦР имели положительную экспрессию данных маркеров (Frachon et al., 2001).
При раннем ГЦР в эндотелиоцитах определяются фенестры, а в синусоидах отсутствует ба-зальная мембрана (Nakamura et al., 1997). Однако в процессе прогрессирования опухоли происходят капилляризация синусоидов и артериализация ткани, одним из пусковых моментов которых является ангиопоэтин-1 в условиях гипоксии (Lee et
al., 2007). Капилляризация синусоидов проявляется в закрытии фенестр эндотелиальных клеток, отложении коллагена и ламинина в пространствах Диссе с формированием базальной мембраны по ходу синусоидов (Ichida et al., 1990).
Термином "артериализация" обозначают появление в печени новых непарных артерий, т.е. артерий, не сопровождаемых желчным протоком (Himeno et al., 1994). Клетки, выстилающие непарные артерии в ткани ГЦР, характеризуются положительной экспрессией гладко-мышечного a-актина (Roncalli et al., 1999). А показатели внутриопухолевой плотности сосудов, имеющих положительную экспрессию гладко-мышечного a-актина, коррелируют с уровнем пролиферации, степенью злокачественности и прогнозом жизни пациентов (Morinaga et al., 2001). Процессы арте-риализации способствуют переходу синусоидальных (фенестрированные) эндотелиальных клеток в эндотелиоциты капиллярного типа (нефенестри-рованные), т.е. происходит формирование "порочных кругов" патогенеза (Yamasaki et al., 1999).
При этом уменьшаются показатели сосудистой плотности и соответственно степени васкуляри-зации по сравнению с нормальной тканью печени (Fukumura et al., 1997). Часть незрелых опухолевых сосудов являются не совсем герметичными и имеют аномальный кровоток. Неполноценность базальной мембраны облегчает проникновение опухолевых клеток в общий кровоток, что способствует развитию метастазов. По данным литературы, выраженность процессов ангиогенеза в ткани опухоли коррелирует с развитием рецидивов и метастазов при ряде новообразований (Poon et al, 2003). Результатом таких изменений является формирование гиповаскулярных участков с выраженной гипоксией и/или некрозом (Fernandez et al.,
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.