ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2014, том 64, № 6, с. 646-659
ФИЗИОЛОГИЯ ПОВЕДЕНИЯ; ОБУЧЕНИЕ И ПАМЯТЬ
УДК 57.026+612.82
АНКСИОГЕННЫЙ И АНКСИОЛИТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТЫ ХЛОРИДА ЛИТИЯ ПРИ ПРЕВЕНТИВНОМ И ЛЕЧЕБНОМ СПОСОБАХ ВВЕДЕНИЯ САМЦАМ МЫШЕЙ С ПОВТОРНЫМ ОПЫТОМ АГРЕССИИ
© 2014 г. Д. А. Смагин, Н. Н. Кудрявцева
Сектор нейрогенетики социального поведения Института цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск,
e-mail: n.n.kudryavtseva@gmail.com Поступила в редакцию 06.04.2014 г.
Принята в печать 01.09.2014 г.
Повторный опыт агрессии в ежедневных агонистических взаимодействиях сопровождается развитием целого комплекса изменений в поведении и психоэмоциональном состоянии самцов мышей, свидетельствующего о развитии психопатологии агрессивного поведения, которая трудно поддается коррекции препаратами, используемыми в клинике для снижения агрессивности у пациентов. В работе исследуется влияние хлорида лития на поведение агрессивных самцов в разных тестах, оценивающих тревожность, коммуникативность и исследовательскую активность (тесты "приподнятый крестообразный лабиринт", "перегородка", "социальные взаимодействия"), а также агрессивность (тест "агонистические взаимодействия"). Хлорид лития (Sigma-Aldrich Co, 100 мг/кг/день, в/б) вводили самцам превентивно в процессе формирования агрессивного типа поведения, начиная с 7 дня агонистических взаимодействий, а также группе самцов со сформированным типом поведения в течение 21 дня в период прекращения агонистических взаимодействий. Исследовалось также влияние хронического введения хлорида лития на поведение самцов без агонистического опыта (интактные). Длительность введения препарата и физиологического раствора (контроль) — 14 дней во всех случаях. Было показано, что при превентивном введении литий оказывает выраженный анксиогенный эффект, а при лечебном введении — анксиолитический эффект. Сходный анксиолитический эффект наблюдался и у интактных самцов. Не было выявлено влияние хлорида лития на агрессивность. Обсуждаются причины различия эффектов хлорида лития при разных способах воздействия, а также причины индивидуальной чувствительности к препарату у самцов мышей в одной группе.
Ключевые слова: повторный опыт агрессии, хлорид лития, тревожность, превентивное и лечебное введение.
Anxiogenic and Anxiolytic Effects of Lithium Chloride under Preventive and Therapeutic Treatments of Male Mice with Repeated Experience of Aggression
D. A. Smagin, N. N. Kudryavtseva
Neurogenetics of Social Behavior Sector, Institute of Cytology and Genetics Siberian Department of Russian Academy of Sciences, Novosibirsk e-mail: n.n.kudryavtseva@gmail.com
Repeated experience of aggression in daily agonistic interactions is accompanied by development of changes in behaviors and psychoemotional states indicating the development of the psychopathology of aggressive behavior, which are difficult to correct by drugs used for decrease of aggression in the clinics. In this paper the influence of lithium chloride on the behavior of aggressive males in different tests assessing anxiety, communication and exploratory activity (elevated plus maze test, social interaction test, partition test), as well as aggressiveness (agonistic interaction test) were studied. Lithium chloride (Sigma-Ald-rich Co, 100 mg/kg/day, i.p.) was administered preventively to male in ranging from the 7th day of agonistic interactions, as well as therapeutically to males with 21 days of aggression experience during the period without agonistic interactions. Also the effects of chronic lithium chloride treatment on behaviors of animals without agonistic interactions (intact mice) were studied. Period of drug and saline (as the controls) treatment — 14 days. It has been shown that preventive lithium chloride treatment of male mice
with repeated experience of aggression induced pronounced anxiogenic effect, under therapeutic treatment — anxiolytic effects. Anxiolytic effect was also observed in intact males. There is no effect of lithium chloride on aggression. Differences in the effects of lithium chloride under preventive and therapeutic treatments, as well as the causes of individual sensitivity to the drug in male mice in one group were discussed.
Keywords: repeated aggression, lithium chloride, anxiety, preventive and therapeutic treatment.
DOI: 10.7868/S0044467714060124
Соли лития широко используются в психиатрической практике [Машковский, 2005] в качестве стабилизаторов настроения [Nolen, Bloemkolk, 2000; Shastry, 1997; Shelton, 1999], в поддерживающей терапии психоэмоциональных расстройств [Blacker, 1996], обеспечивая уменьшение суицидальных поступков у больных с маникально-депрессивным психозом [Baldessarini et al., 2006; Rosenthal, Goodwin, 1982; Sanghvi, Gershon, 1973]. Литий применяют в начальной стадии депрессивной фазы биполярных расстройств и для профилактики болезней настроения [Bowden, 2000; Compton, Nemeroff, 2000; Denicoff et al., 1997; Serretti et al., 2000], а также в целях предотвращения рецидивов у больных с проявлениями агрессивного поведения при шизофрении, суицидальных попытках, конвульсиях и многих других болезнях [Cipriani et al., 2013; Comai et al., 2012; Jones et al., 2011; Muller-Oerlinghausen, Lewit-zka, 2010]. В некоторых случаях были выявлены антиагрессивные эффекты лития при хронической медикации заключенных [Sheard et al., 1976], а также у пациентов с проявлениями агрессии [Craft et al., 1987; Malone et al., 1998]. Есть свидетельства, что литий наиболее эффективен у больных с аффективной и импульсивной агрессией, но не преднамеренной [Malone et al., 1998]. В настоящее время основными показаниями к применению препаратов лития являются маниакальные и гипоманиакальные состояния различного ге-неза, его используют для профилактики и лечения аффективных психозов (маниакально-депрессивного и шизоаффективного психозов), которые часто сопровождаются повторной агрессией [Машковский, 2005]. В эксперименте также был показан ослабляющий эффект лития на проявление агрессии, вызванной социальной изоляцией, ударами тока и в ситуации резидент-интрудер у крыс и мышей [Brain et al, 1979; Oehler et al., 1975; Sheard, 1970]. Литий также купировал агрес-
сию, вызванную введением различных препаратов [O'Donnell, Gould, 2007].
В наших экспериментах было показано, что повторный опыт агрессии в ежедневных агонистических взаимодействиях у самцов мышей сопровождается развитием целого комплекса изменений в поведении и психоэмоциональном состоянии: развивается тревожность, нарушается мотивационное поведение и социальное распознавание, а также изменяется число эпизодов демонстрации стереотипных форм поведения (аутогруминг, ротации), повышается двигательная активность и агрессивная мотивация, что свидетельствует, наряду с другими признаками, о развитии патологии поведения [Kudryavtseva, 2006]. Суммируя наши данные по изучению влияния препаратов, которые используются для купирования агрессивности у людей в клинике, на состояние агрессивных самцов мышей с длительным повторным опытом агрессии, можно сказать, что при однократном введении практически все препараты (галоперидол, налтрексон, буспирон, диазе-пам, вальпроат) оказали в той или иной мере антиагрессивный эффект у самцов с небольшим опытом агрессии [Бондарь, Кудрявцева, 2003; Бондарь и др., 2003; Смагин и др., 2010; Kudryavtseva et al., 1999]. У самцов с длительным опытом агрессии галоперидол, налтрек-сон и буспирон не оказали антиагрессивного действия, а вальпроат вызвал токсический эффект. И лишь диазепам при остром введении снизил агрессивность самцов с длительным повторным опытом агрессии [Кудрявцева, Бондарь, 2002]. Хроническое введение препаратов с разным спектром действия (налтрексон, диазепам) при превентивном и лечебном введении не оказали существенного влияния на выраженность агрессии [Бондарь и др., 2011; Григорьева и др., 2013].
В настоящей работе исследуются эффекты хлорида лития, который используется в клинике для купирования психозов, сопровож-
даемых проявлениями агрессивного поведения. Предполагалось, что введение хлорида лития в процессе формирования агрессивного типа поведения, а также у животных с развившейся патологией поведения может оказать положительный эффект хотя бы на некоторые из измененных форм поведения и психоэмоционального состояния самцов мышей с повторным опытом агрессии.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Животные
Эксперименты проводились на половозрелых самцах мышей линии C57BL/6J в возрасте 2.5—3 мес. массой 25—30 г. Животных разводили и содержали в условиях вивария Института цитологии и генетики СО РАН при 12-ти часовом режиме освещения, пищу и воду они получали без ограничений. В возрасте 1 мес. самцы отсаживались от матерей и содержались однополыми группами по 8—10 животных в пластиковых клетках размером 36 х 23 х 12 см. Все экспериментальные процедуры проводили в соответствии с международными правилами и стандартами, использующимися при работе с животными (European Communities Council Directive of November 24, 1986 (86/609/EEC), и были одобрены Комиссией по биоэтике ИЦиГ СО РАН (протокол заседания № 4 от 01.11.2010).
Формирование агрессивного типа поведения у самцов мышей происходило под влиянием повторного опыта социальных побед в ежедневных агонистических взаимодействиях [Kudryavtseva, 1991, 2006]. Выровненных по массе особей из разных пометов попарно помещали в металлические экспериментальные клетки размером 28 х 14 х 10 см, разделенные на два равных отсека прозрачной перегородкой с отверстиями, позволявшей животным видеть, слышать и воспринимать запахи друг друга, но предотвращавшей физическое воздействие. Через 3 дня после адаптации животных к новым условиям проживания и сенсорного знакомства друг с другом ежедневно во второй половине дня после замены крышки клетки на прозрачное оргстекло, необходимое для наблюдения за животными и 5-ти минутной адаптации особей к новому освещению, перегородку убирали на 10 мин. Это приводило к агонистическому взаимодействию самцов. Уже в первой-вто-рой драке выявлялись победители (агрессо-
ры) и по
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.