научная статья по теме АНТЕНАТАЛЬНАЯ ГИПОКСИЯ: УЧАСТИЕ В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИЙ ЦНС В ОНТОГЕНЕЗЕ Медицина и здравоохранение

Текст научной статьи на тему «АНТЕНАТАЛЬНАЯ ГИПОКСИЯ: УЧАСТИЕ В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИЙ ЦНС В ОНТОГЕНЕЗЕ»

НЕИРОХИМИЯ, 2008, том 25, № 1-2, с. 11-16

== ОБЗОРЫ

УДК 591.481+591.412

АНТЕНАТАЛЬНАЯ ГИПОКСИЯ: УЧАСТИЕ В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИЙ ЦНС В ОНТОГЕНЕЗЕ

© 2008 г. А. В. Граф1*, Е. Н. Гончаренко2, Н. А. Соколова1, |И. П. Ашмарин)1

1 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, кафедра физиологии человека и животных 2 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, кафедра биофизики

В обзоре представлены современные данные о влиянии антенатальной гипоксии на развитие ЦНС плода. Из всех стрессирующих воздействий, которым может быть подвержен зародыш в период внутриутробного развития, гипоксия - одно из наиболее важных, распространенных и клинически значимых, приводящее к эмбриотоксическим последствиям и различным патологиям развития. Острая гипоксия может возникать на самых различных сроках беременности как неспецифическое проявление токсикозов и болезней сердечно-сосудистой системы и дыхательной системы, курения и употребления алкоголя во время беременности и т.п. Антенатальной гипоксии принадлежит решающая роль в задержке биологического созревания центральной нервной системы и высших функций головного мозга у детей.

Ключевые слова: антенатальная гипоксия, онтогенез, патоморфология и биохимия ЦНС.

В эмбриогенезе человека и плацентарных млекопитающих выделяют 2 критических периода. Первый приходится на начальные стадии развития, когда зародыш только еще продвигается по яйцеводу (у человека 1-5-й дни после оплодотворения), второй пик совпадает со стадиями развития, когда зародыш вступает в период основного органогенеза (13-17-й дни развития). Первый период предшествует имплантации зародыша, в ходе его отмечена наиболее частая гибель зародышей вследствие ряда негативных воздействий. После второго - имплантационного - периода, когда формируются зачатки органов, наблюдается наибольшая частота пороков развития [1]. Особенно велика связь нарушений, возникающих в критические периоды, с появлением в постна-тальном онтогенезе неврологических и интеллектуальных расстройств, вероятно, потому что ре-паративные процессы в центральной нервной системе (ЦНС) выражены значительно слабее, чем в других системах организма. Наряду с этим некоторые исследователи рассматривают критический период развития ЦНС как непрерывный, начинающийся с ранних стадий онтогенеза и не завершающийся полностью к моменту рождения [2].

Критические периоды развития ЦНС насыщены многообразными клеточными и тканевыми процессами, которые до настоящего времени остаются относительно малоизученными. Несмотря на признание факта высокой ранимости нейрональных структур в эмбриональном и плод-

* Адресат для корреспонденции: 119991, Москва, Воробьевы горы, МГУ, тел. 939-46-04; e-mail: stasy_gr@pochta.ru

ном периодах, отсутствуют данные о том, на какой именно стадии развития и под влиянием какого патогенетического фактора внутренней или внешней среды возникают патологические изменения в ЦНС и как именно они проявляются в постнатальном развитии. Многочисленные клинические наблюдения, данные патологоанатомов и результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о важной роли в генезе нарушений развития нервной системы плода и новорожденного антенатальной гипоксии. Тяжесть этих последствий в большой степени зависит от того, в какой период возникает гипоксия и от вида гипо-ксического воздействия [3, 4, 5].

Различают острую и хроническую гипоксию плода. Хроническая гипоксия плода (ХГП: более 7-10 сут) является следствием длительно текущей акушерской или экстрагенитальной патологии, приводящей к отставанию плода в развитии. Она возникает в процессе антенатального развития в результате заболеваний матери или плода и нарушений маточно-плацентарного кровообращения. Хроническая гипоксия плода развивается постепенно, и поэтому плод может адаптироваться к умеренному дефициту О2. Клинические проявления ХГП, как правило, отсутствуют; однако при истощении компенсаторных реакций плода возникают те же расстройства, что и при острой гипоксии.

Острой гипоксией плода (ОГП), как правило, называется гипоксия, возникающая при родах. Выделяют периферическую и центральную гипоксию. В периферической гипоксии принимает участие патология дыхательных путей или аль-

веолярного кровотока, в центральной гипоксии основой является нарушение функции дыхательного центра. Однако периоды острой гипоксии могут возникать и на ранних сроках гестации [6, 7].

Головной мозг в норме поглощает пятую часть кислорода, поступающего в организм. У плодов, новорожденных, детей раннего возраста доля мозга в использовании кислорода составляет почти половину, что обеспечивает высокий уровень метаболизма, при этом мембрана нейронов богата липидами с ненасыщенными жирнокислотны-ми остатками, а уровень антиоксидантной защиты в мозге довольно низкий. Гипоксия угрожает функциям мозга в течение всей жизни, начиная с ранних стадий внутриутробного развития до старости человека. Более того, антенатальная гипоксия является дополнительным фактором нейро-дегенерации, а также снижения когнитивных и других поведенческих функций в процессе взросления.

Во многих исследованиях показано, что гипо-ксические повреждения у плода и новорожденного, как правило, являются комбинацией гипоксии и ишемии [8]. Гипоксически-ишемическое поражение ткани мозга в перинатальном периоде -это одна из основных причин смертности новорожденных и развития тяжелой патологии ЦНС с исходом в инвалидизацию [7, 9]. У 20-50% новорожденных, перенесших системную гипоксию во внутриутробном периоде и во время родов, развиваются морфофункциональные нарушения со стороны ЦНС различной степени выраженности. Для перинатального гипоксически-ишемическо-го поражения ЦНС характерны необратимые структурные повреждения, которые клинически могут проявляться в виде различных форм гидроцефалии, вторичной микроцефалии, детского церебрального паралича, эпилепсии и т.д. Практически всегда они сопровождаются грубой задержкой психомоторного развития [10]. Эффективных подходов к профилактике и терапии этих расстройств до сих пор не существует.

Гипоксически-ишемическое поражение ЦНС чаще всего формируется вследствие острого кратковременного снижения маточно-плацентарного или плацентарно-плодного кровообращения, что бывает при отслойке и массивных инфарктах плаценты, повреждениях пуповины из-за различных нарушений родовой деятельности.

Процесс гипоксического поражения мозга включает четыре периода:

• непосредственное действие кислородной недостаточности;

• нарушение общей и мозговой гемодинамики;

• восстановление и стимуляцию развития ("компенсацию");

• прогрессирующие атрофические изменения мозга [11].

Первичным патофизиологическим механизмом возникновения гипоксически-ишемического поражения является острый системный недостаток кровообращения плода, характеризующийся одновременным ограничением поступления кислорода (гипоксия), глюкозы (гипогликемия) и других субстратов окисления в ткани, в том числе в ткани мозга, что собственно и понимается под термином "ишемии" [12]. Глобальная по своей сути ишемия плода приводит к снижению или полному прекращению перфузии крови в головном мозге и запускает каскад последовательно развивающихся патофизиологических процессов, начинающихся с перехода от окислительного к анаэробному метаболизму (гликолизу), который приводит к накоплению КАБЫ, БАБЫ, молочной кислоты и ионов Ы+ (анаэробный гликолиз не может обеспечить клеткам достаточного количества энергии, в результате нарушается работа клеточных насосов) и, следовательно, к накоплению в клетках ионов Ка+, Са++, С1-, воды (цито-токсический отек) [13]. На начальной, так называемой "экс-сайт токсической" стадии (в первые несколько часов) происходят также высвобождение во внеклеточное пространство возбуждающих аминокислот (прежде всего, глутамата) и повышение концентрации свободных радикалов [14]. Высвобождение глутамата, в свою очередь, активирует клеточные рецепторы, что приводит к притоку в клетки ионов Ка+, Са2+ и выходу К+, в результате чего развивается процесс деполяризации мембраны. Высокая концентрация глутамата (и других возбуждающих медиаторов) вместе с мембранной деполяризацией приводит к открытию глутаматных рецепторов КМБА-типа и входу в клетку Са2+. КМБА-рецепторы открываются пассивно, когда мембранный потенциал снижается под влиянием гипоксии, даже если концентрация глутамата невелика. Другие глутаматные рецепторы, к примеру АМРА-рецепторы, также могут запускать нейротоксичный каскад, завершающийся гибелью клеток [14].

Центральную роль в нейродегенерации играют митохондрии. В митохондриях происходит множество окислительных реакций, которые в условиях окислительного стресса могут вырабатывать очень токсичные активные формы кислорода (АФК). Они также являются основным хранилищем внутриклеточного кальция и перегружаются цитоплазматическим Са2+. который лавинообразно входит через КМБА и потенциал-зависимые кальциевые каналы из межклеточного пространства, а затем лавинообразно выходит в цитозоль. Внутриклеточная гиперкальциемия - очень важное звено в ишемическом каскаде. Са2+ активирует большое количество внутриклеточных реакций, включая активацию некоторых липаз, протеаз, эн-донуклеаз, которые способны нарушить целостность клеточной структуры. Са2+ также активиру-

ет фосфолипазу С, которая ускоряет прогресс распада фосфолипидных компонентов плазматической и субклеточных мембран. В итоге повышенная концентрация внутриклеточного Са2+ приводит к разобщению окислительного фосфо-рилирования в митохондриях, так как энергия, образующаяся в процессе восстановления после гипоксии, тут же расходуется в попытке вернуть и поддержать электрохимический градиент в мембране митохондрий. Этот "пустой" цикл ионов ограничивает продукцию и перенос АТФ в цитозоль; он используется для структурного восстановления ионных градиентов через плазматическую мембрану. В некоторых нейронах кальциевая активация приводит к генерации свободно радикального газа - оксида азота (^N0); он диффундирует в соседние клетки, для которых является токсичным. В норме оксид азота является нейромедиато

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком