УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2012, том 43, № 1, с. 75-94
УДК 615. 373. 3
АНТИОКСИДАНТЫ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ
© 2012 г. И.А. Трегубова, В.А. Косолапов, А.А. Спасов
ГОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет МЗ СР РФ, Волгоград
В обзоре рассматриваются медико-биологические аспекты свободнорадикальной теории, клинический опыт применения антиоксидантных средств, перспективы дальнейшего поиска новых активных соединений и возможные направления их использования.
Ключевые слова: свободные радикалы, активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты, механизмы антиоксидантной защиты.
Впервые роль цепного радикального процесса в окислении липидов клеточных мембран была показана в 50-60-е годы прошлого века группой химиков под руководством лауреата Нобелевской премии Н.Н. Семенова. В 1954 г. появляется публикация Тарусова, в которой обосновывается концепция свободнорадикальной патологии (в патогенезе лучевой болезни) и практически одновременно академиком Эммануэлем высказывается предположение об участии свободных радикалов в этиологии и патогенезе онкологических заболеваний. В это же время американским ученым Харманом выдвигается свободнорадикальная теория старения. С тех пор накоплен огромный опыт фундаментальных и экспериментальных данных, подтверждающих ключевую роль свободных радикалов в физиологических и патологических процессах, протекающих в организме человека. Однако клинический опыт коррекции патологических состояний, сопровождающихся активацией перекисного окисления, представляется весьма скромным. Авторами предложен анализ сложившейся парадоксальной ситуации.
I. ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ
В настоящее время соединения, обладающие высокой реакционной способностью, большинство из которых имеют радикальную природу, рассматриваются как непременный атрибут кислородного метаболизма и объединяются под общим названием активных форм кислорода (АФК). Несмотря на короткое время существования, АФК
обладают высокой степенью агрессивности и возможностью образовываться в каскаде многочисленных цепных реакций. Как в патологических, так и в физиологических условиях образование АФК возможно в нескольких биологических системах, таких как дыхательная цепь митохондрий, электронно-транспортная цепь микросом, при переходе оксигемоглобина в метгемоглобин, в процессах метаболизма арахидоновой кислоты, в реакции гипоксантин-ксантиноксидаза, при биосинтезе и окислении катехоламинов, под воздействием ионизирующего излучения, азона, при фотолизе и функциональной активности фагоцитирующих клеток и т.д. К основным компонентам АФК обычно относят промежуточные продукты восстановления молекулы кислорода (О2, ОН; НО2, Н2О2), а также молекулу кислорода в синглетным состоянии (Ю2), оксид азота (N0), пероксинитрит ^N00), гипогалогениты (НОС1, НОВг, НО1), продукты перекисного окисления липидов перекисные (Я02) и алкоксильные (К-0) радикалы.
II. АНТИОКСИДАНТНАЯ СИСТЕМА
Контролирует и ограничивает радикальные процессы в организме человека антиоксидант-ная система (АОС), представляющая довольно широкий класс биоантиокислителей. Условно ее можно разделить на специфическую и неспецифическую. К специфической можно отнести ферментативные и неферментативные компоненты, которые направлены на снижение уровня окси-дантов, что приводит к обрыву цепей свободнора-
Схема антиоксидантной системы [30].
дикальных реакций. Действие неспецифического компонента связано со снижением возможности дополнительной генерации свободных радикалов (см. рисунок).
По всей видимости, учитывая повреждения клетки в целом, не стоит игнорировать соединения, улучшающие энергетическое состояние клетки, повышающие резистентность мембран (стабилизаторы клеточных мембран) и усилителей репаративных процессов в клетке (химические и биологические стимуляторы синтеза ДНК).
При нарушении баланса между антиоксидант-ной системой и генерацией АФК последние проявляют свою чрезмерную агрессивность, что приводит к окислительной модификации клеточных структур, белков, липидов, углеводов и нуклеиновых кислот. В настоящее время интенсификация продукции АФК считается одним из важных патогенетических механизмов, обусловливающих развитие более 200 заболеваний и патологических состояний, многие из которых связаны с неблагоприятным действием факторов внешней среды и патологиями, обусловленными возрастом. Для коррекции "свободнорадикальной патологии" предлагается назначение антиоксидантов - это патогенетически обоснованное решение.
III. ЕСТЕСТВЕННЫЕ АНТИОКСИДАНТЫ
Витамин Е - классический фенольный анти-оксидант. Витамин Е относится к "пищевым" ан-тиоксидантам, т.е. поступает в организм млекопитающих с продуктами растительного и животного происхождения. Потребность в витамине Е зави-
сит от пола, возраста и физиологического состояния человека. Антиоксидантное действие витамина Е впервые было описано более 50 лет назад. На сегодняшний момент показано, что механизм действия витамина Е, включает в себя передачу атома водорода с молекулы токоферола на перок-сильный радикал с образованием гидроперекиси [51]. В то же время токоферол эффективно взаимодействует с перекисными радикалами основных жирных кислот, входящих в состав клеточных мембран, синглетным кислородом, ингибирует радикалы аминокислот, защищает клетки и ткани от повреждений, вызванных КО-радикалами [80, 115]. Будучи жирорастворимым соединением, токоферол обладает выраженными мембранотроп-ными свойствами и способностью стабилизировать клеточные мембраны. Учитывая высокий антирадикальный и антиоксидантный потенциал токоферола, проводится много исследований, которые смогут позволить оценить эффективность препарата при целом ряде заболеваний, таких как атеросклероз, сердечно-сосудистая патология, заболевания ЦНС, акушерская патология и др. В настоящее время синтезировано несколько аналогов витамина Е. К ним относится липоферол -липосомальная форма токоферола в инфузионной форме, находящаяся на стадии клинической апробации [42]. Тролокс - водорастворимый аналог токоферола, который не нашел клинического применения и используется в качестве эталонного препарата в экспериментальных исследованиях. Раксофеласт - синтетический аналог витамина Е, он запатентован в качестве эффективного анти-оксиданта и проходит доклинические испытания [14]. Гликозид витамина Е-ТМО - водораствори-
мый препарат, который проявляет антирадикальную активность не только в липидной фазе биологических мембран, но и в цитоплазме [34].
Витамин А - жирорастворимый фенольный антиоксидант. В организме человека и животных содержится в одной из трех форм (ретинол, ре-тиналь, ретиноевая кислота) в зависимости от степени окисленности углеродного атома G15. Полиеновая структура витамина А, построенная из метилбутадиеновых мономеров, обеспечивает проявление антиоксидантной активности, благодаря наличию системы сопряженных чередующихся одинарных и двойных связей между атомами углерода в цепи. Витамин А и его производные обеспечивают разрушение основных видов АФК, в частности супероксиданион-радикала, синглетного кислорода и пероксидных радикалов. Основной точкой приложения физиологического действия витамина А в организме является защита биологических мембран, синтез и метаболизм гликопротеинов, хроматина, а также биотрансформация ксенобиотиков [80]. В больших дозах все формы витамина А могут оказывать прооксидантный, токсический и тератогенный эффекты [57, 86]. Помимо стандартного применения препаратов витамина А на сегодняшний день исследуются возможности использования их при заболеваниях органов дыхания (пневмонии, респираторные инфекционные синдромы и др.), болезни Альцгеймера с целью повышения иммунного статуса при аллергических заболеваниях [111, 135, 145].
Каротиноиды - группа жирорастворимых растительных пигментов, которые насчитывают более 600 соединений. Несмотря на большое разнообразие, все молекулы каротиноидов имеют в своей структуре полиеновую цепь с чередующимися двойными связями. В такой цепи наблюдается обобщение п-электронов, что приводит к низким значениям электронно-возбужденных состояний молекул и служит причиной того, что данные соединения могут легко окисляться и восстанавливаться с образованием радикалов.
Наиболее пристальное внимание ученых и врачей на сегодняшний день привлекают несколько представителей этой группы природных антиок-сидантов.
в-Каротин - наиболее изученный представитель класса каротиноидов, образуется в результате замыкания концов молекулы ликопина и сопровождается потерей атома водорода. Обладает провитаминно А-активностью (из одной молекулы Р-каротина под воздействием ферментов образуются две молекулы ретинола) и составляет
примерно 20-30% от суммы природных каротиноидов. Степень усвоения Р-каротина напрямую зависит от уровня витамина Е, причем в физиологических условиях именно витамин Е предохраняет молекулу Р-каротина от окисления [50]. На сегодняшний день выявлены возрастные, половые и региональные различия в содержании Р-каротина в плазме крови [81]. В качестве ан-тиоксиданта Р-каротин обладает способностью эффективно инактивировать синглетный кислород, участвовать в регенерации токоферильного радикала, вступать во взаимодействие с фенок-сильным радикалом. В то же время активность Р-каротина при окислении, вызванном перекисью водорода и ионами металлов переменной валентности, незначительна. Р-Каротин обладает антиксерофтальмическим действием, участвует в обновлении и защите эпителиальных тканей, применяется в комплексной терапии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, дуоденитах, эрозивных гастритах, неспецифических язвенных колитах, дисбактериозе, в комплексной терапии рака желудка [58]. Обнаружены антимутагенные свойства препаратов, содержащих Р-каротин [84].
Ликопин - предшественник Р-каротина, не имеющий провитаминной ^-активности. Лико-пин обладает самой высокой антиоксидантной емкостью (в эквивалентах тролокса) [52] и более высокой способностью инактивировать синглет-ный кислород, чем Р-каротин и альфа-токоферол [102]. Как антирадикальный агент ликопин эффектив
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.