научная статья по теме АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФИЗМА CYS23SER ГЕНА РЕЦЕПТОРА СЕРОТОНИНА 2C С СОЦИАЛЬНЫМ ПОВЕДЕНИЕМ У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ И ЗДОРОВЫХ Биология

Текст научной статьи на тему «АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФИЗМА CYS23SER ГЕНА РЕЦЕПТОРА СЕРОТОНИНА 2C С СОЦИАЛЬНЫМ ПОВЕДЕНИЕМ У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ И ЗДОРОВЫХ»

ГЕНЕТИКА, 2015, том 51, № 2, с. 242-247

ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА

УДК 575.1/.2:591.51

АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФИЗМА Cys23Ser ГЕНА РЕЦЕПТОРА СЕРОТОНИНА 2c С СОЦИАЛЬНЫМ ПОВЕДЕНИЕМ У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ И ЗДОРОВЫХ

© 2015 г. М. В. Алфимова, В. Е. Голимбет, Г. И. Коровайцева, Л. И. Абрамова, В. Г. Каледа

Научный центр психического здоровья Российской академии медицинских наук, Москва 115522

e-mail: m.alfimova@gmail.com

Цель работы состояла в поиске ассоциаций гена рецептора серотонина 2c (HTR2C) с особенностями социального поведения и социальных когниций при шизофрении. Для этого в группах больных расстройствами шизофренического спектра и здоровых контрольных испытуемых определяли генотипы по маркеру Cys23Ser HTR2C и проводили психологическое обследование, включавшее оценку макиавеллизма, распознавания мимической экспрессии эмоций и способности понимать психические состояния других людей. Кроме того, оценивали уровень личностной тревожности как фактора, который может влиять на связи между геном HTR2C и социальным поведением. Выявлена значимая ассоциация аллеля Ser со снижением оценок по шкале макиавеллизма Mach-IV в общей выборке пациентов (n = 182) и контроля (n = 189), которая не достигала уровня достоверности в каждой из групп. Также обнаружена тенденция к влиянию гена HTR2C на уровень тревожности. Ассоциация HTR2C с макиавеллизмом сохранялась при учете уровня тревожности. Результаты позволяют предположить плейотропное действие гена HTR2C на тревожность и макиавеллизм.

DOI: 10.7868/S0016675815010026

В последнее время значительное внимание привлечено к поиску генов, влияющих на соци-1

альное поведение и связанные с ним психические процессы — социальные когниции [1, 2]. Выявление таких генов представляет не только фундаментальный научный, но и практический интерес, поскольку нарушения социального поведения присутствуют при ряде психических заболеваний, включая шизофрению, аутизм, антисоциальное расстройство личности, и имеют существенные негативные последствия для пациентов и окружающих их людей.

В регуляции социального поведения важную роль отводят серотонинергической системе мозга [3]. Среди генов серотонинергической системы в связи с социальным поведением и социальными когнициями наиболее интенсивно изучаются ген транспортера серотонина и ген рецептора серотонина 2а [4—6 и др.]. Данные о других генах этой системы остаются единичными.

Для раскрытия механизмов нарушения социального поведения при шизофрении представляет интерес ген рецептора серотонина типа 2с (ИТЯ2С), расположенный на участке Хд24. Предполагается, что рецептор серотонина 2с вовлечен в патогенез шизофрении, поскольку его экспрессия снижена в префронтальной коре больных,

1 Социальное поведение — поведение в отношении представителей своего вида.

принимавших и не принимавших нейролептики [7]. При этом ассоциации гена ИТЯ2С с экспрессией рецептора в мозге пациентов, страдавших шизофренией, не обнаружено [8, 9]. Также не выявлено ассоциации ИТЯ2С с риском развития шизофрении [10—12]. Это не исключает, что ген может влиять на социальное поведение больных. Рецептор серотонина 2с участвует в регуляции некоторых форм социальных взаимодействий у животных [13, 14] и в регуляции активности до-фаминергической системы в ключевых структурах "социального мозга" человека [15], включая префронтальную кору и стриатум. В двух работах показана связь полиморфного локуса Суз238вг ИТК2С с чертой темперамента, отражающей склонность к теплоте и открытости в межличностных отношениях [16, 17].

Полиморфизм Суз238вг (ю6318) обусловлен заменой гуанина на цитозин в позиции 68, которая приводит к замещению цистеина на серин в положении 23 М-концевого внеклеточного домена белка. Поскольку мутация затрагивает кодирующую область гена, она может влиять на свойства рецептора. Имеются данные об ассоциации полиморфного локуса Суз238вг с концентрацией метаболита норадреналина 3-метокси-4-гидрок-сифенилгликоля в цереброспинальной жидкости [18], а также о повышении конститутивной активности и снижении аффинности рецептора, ко-

дируемого аллелем Ser [19]. Эти данные, однако, не подтвердились в других исследованиях [20, 21].

В настоящей работе у больных шизофренией была проанализирована ассоциация полиморфного локуса Cys23Ser HTR2C с таким аспектом социального поведения, как склонность манипулировать людьми для достижения личных целей — макиавеллизмом. Снижение макиавеллизма является характерным для больных шизофренией [22, 23]. Несмотря на то, что это сложный фенотип, в его вариативность вносят вклад генетические факторы. Коэффициент наследуемости макиавеллизма составляет 31% [24]. Кроме того, была проанализирована ассоциация Cys23Ser со способностями распознавать эмоции по выражению лица и "вычислять" мысли, намерения и

2

чувства других людей (ТОМ ), нарушение которых может лежать в основе снижения макиавеллизма при шизофрении [22, 23]. При проведении исследования нам представлялось важным оценить возможное модулирующее влияние тревожности на связь HTR2C с макиавеллизмом. Основанием для этого служили данные об ассоциации аллеля Ser с рядом фенотипов, тесно связанных с тревожностью, включая депрессию и реакцию на стресс [26—29], с одной стороны, и данные о корреляции макиавеллизма с чертами тревожного ряда [24, 30], с другой.

Таким образом, цель настоящего исследования состояла в поиске ассоциаций между полиморфным локусом Cys23Ser HTR2C и особенностями социального поведения при шизофрении (макиавеллизмом, распознаванием мимически выраженных эмоций и ТОМ).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Выборку составили 337 больных расстройствами шизофренического спектра (средний возраст 30 ± 11 лет, 71% женщин, средняя длительность болезни 7 ± 8 лет). Диагноз шизофрения (F20 по Международной классификации болезней 10-го пересмотра) имели 287 человек, шизотипическое расстройство (F21) — 9 человек, острые и преходящие психотические расстройства (F23) — 3 человека, шизоаффективное расстройство (F25) — 38 человек. Больные находились на стационарном лечении в НЦПЗ РАМН и прошли психологическое обследование незадолго до выписки. Выраженность симптомов по Шкале позитивных и негативных симптомов (PANSS) на момент обследования была равна: позитивных 23 ± 7, негативных 20 ± 6, общих психопатологических 33 ± ± 12 баллов. В контрольную группу вошли 333

' Способность делать умозаключения о мыслях, намерениях и чувствах других людей в англоязычной литературе получила название theory of mind (ТОМ). В русскоязычной психологической литературе эту способность обозначают термином "модель психического" [25].

здоровых индивида без наследственной отяго-щенности по нервно-психическим заболеваниям (средний возраст 30 ± 11 лет, 59% женщин). Все испытуемые сдали кровь для выделения ДНК и заполнили психологические тесты. Поскольку выборка формировалась в течение нескольких лет, на протяжении которых батарея тестов изменялась, количество испытуемых, выполнивших каждый из тестов, различается и указано при изложении результатов. Критериями исключения для испытуемых являлись психические (кроме указанных выше расстройств шизофренического спектра в группе больных) или соматические состояния, влекущие нарушения когнитивной деятельности, уровень образования менее 9 классов и неевропейское происхождение. От всех испытуемых было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании. Проведение исследования одобрено Этическим комитетом НЦПЗ РАМН.

Макиавеллизм оценивали с помощью русскоязычной версии шкалы МаеИ-ГУ Р. Кристи и Ф. Гайс [31]. МаеИ-ГУ включает в себя 20 утверждений, касающихся необходимости манипулировать людьми и взглядов на природу человека и мораль. Испытуемый отмечал степень согласия с каждым из них по 5-балльной системе: от —2 (абсолютно не согласен) до 2 (абсолютно согласен). В задаче на распознавание эмоций стимулами служили 9 черно-белых фотографий актеров, изображавших радость, удивление, печаль, гнев, отвращение, страх, интерес, презрение и стыд. Испытуемый должен был назвать каждую эмоцию. За каждый верный ответ начисляли один балл (более подробно см. [32]). Для оценки ТОМ использовали шесть задач. Три из них требовали понимания мыслей одного персонажа рассказа о мыслях другого по поводу нахождения некого предмета. Еще три задачи тестировали способности выявить оплошность, т.е. понять, что кто-то сказал то, что не следовало говорить. Решение данного типа задач требует понимания намерений (человек, сказавший лишнее, сделал это не намеренно) и чувств (его собеседник задет этими словами) персонажей (более подробно см. [33]). Показателем ТОМ служило количество верно решенных задач. Уровень тревожности измеряли с помощью Шкалы личностной тревожности Спилбер-гера (8ТАГ) в модификации Ю.Л. Ханина.

Молекулярно-генетическое исследование включало выделение ДНК из венозной крови испытуемых, проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР) для получения фрагмента ДНК, содержащего исследуемый полиморфный локус, рестрикцию ампликона и разделение полученных фрагментов в агарозном геле в соответствии с методикой, описанной в [34]. Использовали олигонуклеотидные праймеры 5'-TAATTGGC-CTATTGGTTTGGGAAT-3' (прямой) и 5'-GGAT-GTTGCCACCTATTGTCA-3' (обратный). Реак-

Таблица 1. Частоты генотипов и аллелей по полиморфному локусу €ув238ет в группах больных расстройствами шизофренического спектра и здоровых

Женщины Мужчины**

Группа генотипы* аллели

Cys23Cys Cys23Ser Ser23Ser Cys Ser 23Cys 23Ser

Больные n = 337 175 (0.735) 56 (0.235) 7 (0.03) 0.85 0.15 83 (0.84) 16 (0.16)

Здоровые n = 333 154 (0.79) 40 (0.20) 2 (0.01) 0.89 0.11 127 (0.93) 10 (0.07)***

* Распределение генотипов в группах женщин соответствует равновесию Харди—Вайнберга: для здоровых х2 = 0.11, p = 0.74; для больных х2 = 0.92, p = 0.34.

** Поскольку ген HTR2C расположен на Х-хромосоме, частоты генотипов и аллелей у мужчин совпадают. *** Различия между долями носителей аллеля Ser в группах больных и здоровых мужчин значимы: угловой критерий Фишера, р = 0.029.

ционная смесь для ПЦР объемом 15 мкл содержала 4.0 мМ хлорида магния, 0.2 мМ каждого dN

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком