ГЕНЕТИКА, 2014, том 50, № 3, с. 341-352
ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА
УДК 57.024
АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФНЫХ МАРКЕРОВ ГЕНОВ АРГИНИН-ВАЗОПРЕССИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ (AVPR1A, AVPRIB)
С ЧЕРТАМИ ЛИЧНОСТИ
© 2014 г. А. В. Казанцева1, *, Ю. Ю. Кутлумбетова2, *, С. Б. Малых3, М. М. Лобаскова4, Э. К. Хуснутдинова1,2
1 Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук, Уфа 450054
e-mail: Kazantsa@mail.ru 2 Башкирский государственный университет, Уфа 450074 e-mail: suleimanovaulia@mail.ru 3 Психологический институт Российской академии образования, Москва 125009 4 Удмуртский государственный университет, Ижевск 426034 Поступила в редакцию 27.05.2013 г.
Выявлена ассоциация гаплотипов AVPR1A*C*S и AVPR1A*C*L гена AVPR1A (на основе rs11174811 и RS1 соответственно) с повышенными (PFDR = 0.016) и пониженными значениями (PFDR = 0.031) по шкале "экстраверсия" (EPI) в группе башкир. Ассоциация гаплотипа AVPR1B*G*A гена AVPR1B (на основе rs28632197и rs33911258 соответственно) с пониженными значениями по шкале "самотрансцендентность" (TCI-125) обнаружена в общей выборке и в группе удмуртов (PFDR = 0.040). G х E-анализ показал, что "сезон рождения" опосредует вовлеченность локуса rs11174811 в гене AVPR1A в вариации по шкале "настойчивость" (TCI-125) в общей выборке (PFDR = 0.012). Установлено модулирующее влияние средовых факторов (этнической принадлежности и "сезона рождения") на выявление ассоциаций генов AVPR1A и AVPR1B с чертами личности.
DOI: 10.7868/S0016675814030047
После открытия генов многих моногенных заболеваний интерес ученых был направлен на изучение генетических основ различных комплексных признаков, включая исследование личности. Возможность определения структуры личности появилась с возникновением различных психобиологических моделей (в частности, психобиологической модели личности Клонинджера [1]). Психологи различают свойства темперамента и характера, при этом темперамент определяют как совокупность наследственных свойств, рано проявляющихся в онтогенезе, а свойства характера представляют ценности и цели, формируемые в процессе индивидуального развития и социокультурного обучения [2]. Одним из аспектов, объясняющих повышенный интерес ученых к исследованию генетических основ свойств личности, является гипотеза об их роли в качестве промежуточных фенотипов, опосредующих развитие различных психопатологий. При этом большое значение имеют социально обусловленные шкалы (черты характера), поскольку могут прояснить характер текущих концептов пациента в свете того, как они мешают ему в адаптации к жизни в об-
* Авторы внесли равный вклад.
ществе или как могут помочь ему в преодолении расстройств.
Согласно опубликованным данным поведение млекопитающих находится под контролем цир-кадных ритмов, генерируемых в супрахиазмаль-ном ядре гипоталамуса, в котором обнаружен ар-гинин-вазопрессин (AVP) — единственный ней-ропептид, синтезируемый во время циркадных ритмов in vivo (см. обзор [3]). Известно, что AVP участвует в активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и регуляции социального поведения (привязанности, исследовательской деятельности, агрессивного поведения, тревожности) [4]. В связи с тем что его активность находится под контролем рецепторов AVP (в частности, 1В и 1А), были проведены исследования, вовлекающие полиморфные локусы в генах AVPR1A и AVPR1B в вариации социального поведения [4—9].
Промоторный регион гена AVPR1A (12q14-15) характеризуется наличием трех функциональных микросателлитных повторов ((GT)2j, RS1 и RS3). Согласно опубликованным данным ген AVPR1A ассоциирован с развитием артистических способностей на гаплотипическом уровне [10], микроса-теллитный маркер RS3 вовлечен в склонность к альтруизму [7] и развитие аутизма [11], а локус
RS1 — в вариации по шкалам "поиск новизны" и "избегание ущерба" [5], в развитие аутизма [4]. Другие авторы указывают на ассоциацию полиморфного маркера rs11174811, находящегося в З'-нетранслируемом регионе (3'-UTR) гена AVPR1A, с развитием зависимости от психоактивных веществ [6].
Функциональные исследования, проведенные на животных, свидетельствуют также о важной роли гена AVPR1B в регуляции социального поведения [12]. В частности, мыши-нокауты по гену AVPR1B демонстрировали значительное снижение агрессии [13], а селективный антагонист рецептора 1В проявлял анксиолитический и анти-депрессантный эффект [3]. Ассоциативные исследования свидетельствуют о вовлеченности гена AVPR1B (1q32) в развитие агрессивного поведения [8], аффективных и панических расстройств [14—16]. Однако к настоящему времени нет данных, свидетельствующих о роли полиморфных вариантов гена AVPR1B в вариации черт темперамента.
Опубликованные данные о личностных свойствах во многом противоречивы. Одна из причин несогласованности результатов — отсутствие учета факторов окружающей среды, влияющих на выявление ассоциации гена с изучаемым признаком. Цель данного исследования — оценка основного эффекта ряда полиморфных маркеров генов AVPR1A (rs11174811, RS1) и AVPR1B (rs28632197, rs33911258), а также эффекта гаплотипов, G х E-и G х G-взаимодействий в вариации черт личности у здоровых индивидов с учетом половых и этнических различий.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследовании приняли участие 1018 здоровых индивидов из Республики Башкортостан и Удмуртской Республики (средний возраст 19.53 ± ± 2.24 года), из них русских — 409, татар — 290, башкир — 130 и удмуртов — 189 (68% женщин). Все индивиды были студентами вузов без наследственной отягощенности психическими заболеваниями. Все испытуемые прошли психологическое тестирование и анкетирование (учитывавшее порядок и сезон рождения, место воспитания (городская/сельская местность), статус курения). От всех участников было получено добровольное согласие на участие в данном исследовании.
Для определения черт темперамента и личности были использованы русскоязычные версии опросника Клонинджера (Temperament and Character Inventory (TCI-125)), позволяющего оценить четыре черты темперамента ("поиск новизны", "избегание ущерба", "зависимость от вознаграж-
дения", "настойчивость") и три черты характера ("самонаправленность", "сотрудничество" и "самотрансцендентность"). Кроме того, был использован личностный опросник Айзенка (Eysenck Personality Inventory (EPI)), оценивающий "экстраверсию" и "нейротизм". Тест TCI-125 переведен и адаптирован сотрудниками лаборатории возрастной психогенетики Психологического института РАО (Москва).
ДНК выделена из лимфоцитов периферической крови стандартным методом фенольно-хло-роформной экстракции. Условия амплификации, рестрикции и последовательности праймеров (подобраны в программе Primer3: http://frodo.wi. mit.edu) изученных локусов представлены в табл. 1. Рестрикция проводилась согласно рекомендациям производителя (Сибэнзим, Россия).
Для выявления ассоциации между генотипами, демографическими факторами и чертами темперамента и личности статистическая обработка данных была проведена с использованием од-нофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) в семи группах (в общей выборке, у мужчин, женщин, индивидов русской, татарской, башкирской и удмуртской этнических принадлежностей) (SPSS 13.0, PLINK v. 1.07). Для проведения анализа аллели микросателлитного локуса RS1 гена AVPR1A были объединены согласно Tansey с соавт. [4] (S — короткий аллель и L — длинный аллель). Анализ неравновесия по сцеплению (LD) между парами локусов в генах AVPR1A и AVPR1B и анализ ассоциаций гаплотипов с чертами личности проведены в программе PLINK v. 1.07 [17]. Гапло-типы с частотой ниже 1% были исключены из анализа. В качестве независимых переменных в G х E-анализе выступали генотипы и демографические параметры (этническая и половая принадлежность, порядок и сезон рождения, место воспитания (городская/сельская местность), статус курения), а в качестве зависимой переменной — черты личности (программа PLINK v. 1.07). Для категориальных переменных с числом категорий более двух была создана матрица фиктивных переменных (dummy variables) в программе PLINK v. 1.07, которые и использовались в G х E-анали-зе. Для оценки G х E-эффекта была проведена серия анализов линейной регрессии, выходными данными в которых были регрессионные коэффициенты, а их знак — эффект от наличия каждого дополнительного минорного аллеля (согласно руководству к программе PLINK v. 1.07). Так, положительный знак регрессионного коэффициента свидетельствует об увеличении средних значений черты личности (т.е. об увеличении G х E-эффекта) при наличии минорного аллеля исследуемого локу-са в группе независимых переменных (средовой
Таблица 1. Полиморфные локусы генов, последовательности праймеров, условия ПЦР и номенклатура аллелей анализируемых маркеров
Ген Полиморфный локус Последовательность праймеров Условия амплификации Эндонуклеаза рестрикции и размер аллелей, пн
AVPR1A rs11174811 5'-ggttcctcacatattattggtcta-3' 5'-tgctttgcaattgttagatgagtg-3' 94°С - 4 мин; 35 циклов: 94°С - 30 с, 56°С - 30 с, 72°С - 30 с; 72°С - 5 мин XbaI *A (400) *C (379 + 21)
RS1 5'-ctttccaggccccatggcatcc-3' 5'-atagggtggtggcctctcagga-3' 94°С - 4 мин; 35 циклов: 94°С - 30 с, 58°С - 30 с, 72°С - 30 с; 72°С - 5 мин *8R (348) *9R (352) *10R (356) *11R (360) *12R (364) *13R (368) *15R (376) *16R (380)
AVPR1B rs28632197 5'-tgtggctttcaccatctctatg-3' 5'-aagtcccttggtgactcttcag-3' 94°С - 4 мин; 35 циклов: 94°С - 30 с, 60°С - 30 с, 72°С - 30 с; 72°С - 5 мин BsiHHI *A (279) *G (141 + 138)
rs33911258 5'-ctggttctagaccggcctct-3' 5'-gtatttgcgtccccaagggat-3' EcoRV *C (181) *T (160+ 21)
фактор), закодированной как "1". Наоборот, отрицательный знак регрессионного коэффициента свидетельствует об уменьшении средних значений анализируемой черты личности (т.е. снижение G х E-эффекта) при наличии минорного аллеля исследуемого локуса в группе, закодированной как "1". Минорными являются аллели AVPR1A*A для rs11174811, AVPR1A*L для RS1, AVPR1B*A для rs28632197, AVPR1B*G для rs33911258. Чтобы оценить эффект (effect size) и качество модели, был рассчитан коэффициент детерминации (r2).
Поскольку статистическая обработка включала в
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.