научная статья по теме АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФНЫХ МАРКЕРОВ ГЕНОВ FTO, KCNJ11, SLC30A8 И CDKN2B С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2 Биология

Текст научной статьи на тему «АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФНЫХ МАРКЕРОВ ГЕНОВ FTO, KCNJ11, SLC30A8 И CDKN2B С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2»

МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2015, том 49, № 1, с. 119-128

ГЕНОМИКА, ^^^^^^^^^^^^^^ ТРАНСКРИПТОМИКА

УДК 577.21

АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФНЫХ МАРКЕРОВ ГЕНОВ FTO, KCNJ11, SLC30A8 И CDKN2B С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2

© 2015 г. А. Г. Никитин1*, В. А. Потапов2, А. Н. Бровкин1, Е. Ю. Лаврикова1, Д. С. Ходырев1, М. Ш. Шамхалова3, С. А. Сметанина4, Л. Н. Суплотова4, М. В. Шестакова3, В. В. Носиков1, А. В. Аверьянов1

Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России, Москва, 115682 2Клиника новых медицинских технологий "Архимед", Москва, 129128

3Эндокринологический научный центр, Москва, 117036 4Тюменская государственная медицинская академия, Тюмень, 625023 Поступила в редакцию 28.07.2014 г. Принята к печати 05.09.2014 г.

С целью исследования ассоциации генов FTO, KCNJ11, SLC30A8 и CDKN2B с сахарным диабетом (СД) типа 2 изучали распределение частот аллелей и генотипов некоторых полиморфных маркеров этих генов. Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов при патологии и у здоровых людей указывает на то, что гены KCNJ11, SLC30A8 и CDKN2B (но не ген FTO) действительно ассоциированы с этим заболеванием. В исследованной нами русской популяции основную роль в развитии СД типа 2 играют гены, влияющие на уровень синтеза и секреции инсулина в р-клетках поджелудочной железы.

Ключевые слова: сахарный диабет типа 2, полиморфный маркер, генетическая предрасположенность.

ASSOCIATION OF THE POLYMORPHISMS OF THE FTO, KCNJ11, SLC30A8 AND CDKN2B GENES WITH TYPE 2 DIABETES, by A. G. Nikitin1*, V. A. Potapov2, A. N. Brovkin1, E. Y. Lavrikova1, D. S. Khodyrev1, M. Sh. Shamhalova3, S. A. Smetanina4, L. N. Suplotova4, M. V. Shestakova3, V V Nosikov1, A. V. Averyanov (1Federal Research Clinical Center, Federal Medical and Biological Agency of Russia, Moscow, 115 682 Russia, *e-mail: avialn@gmail.com; 2Clinic of New Medical Technologies "Archimedes", Moscow, 129128 Russia; 3Department of Pediatrics, Endocrinology Research Center, Moscow, 117036 Russia; 4Tyumen State Medical Academy, Tyumen, 625023 Russia). To study the association with diabetes mellitus type 2 we performed analysis of the distribution of frequencies of alleles and genotypes of polymorphic markers of FTO, KCNJ11, SLC30A8 and CDKN2B genes. The study included groups of T2DM patients and unrelated controls of Russian origin. Analysis of the distribution of frequencies of alleles and genotypes of the polymorphic markers of KCNJ11, SLC30A8 and CDKN2B genes showed the presence of association with T2DM in Russian population, while for the FTO gene was not found statistically significant associations with type 2 diabetes. We can conclude that in Russian population main role in the development of type 2 diabetes play genes, affecting the level of synthesis and secretion of the insulin in p-cells of the pancreas.

Keywords: type 2 diabetes mellitus, a polymorphic marker, genetic predisposition.

Б01: 10.7868/80026898415010115

Сахарный диабет (СД) — это группа метаболических заболеваний, которые характеризуются хронической гипергликемией, возникающей в результате нарушения секреции инсулина, проявления его действия или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при СД сопровож-

дается или повреждением, или дисфункцией различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов.

В настоящее время во всех странах мира, особенно в промышленно развитых, наблюдается пандемия СД типа 2 — одной из наиболее распро-

Принятые сокращения: OR (Odds Ratio) — отношение шансов; HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment—Insulin Resistance) — индекс инсулинорезистентности; HOMA-P (Homeostasis Model Assessment ) — индекс функциональной активности бета-клеток; СД — сахарный диабет; ПГТТ — пероральный глюкозотолерантный тест; ИР — инсулинорезистентность.

* Эл. почта: avialn@gmail.com.

страненных болезней. Однако уровень заболеваемости в различных регионах мира варьирует, и особенно — в зависимости от этнической принадлежности популяции. Сахарный диабет типа 2 встречается в 10 раз чаще, чем сахарный диабет типа 1. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, в европейских странах СД типа 2 регистрируется у 3—6% населения, в странах Америки — 5% у европеоидов, 10% — у афроаме-риканцев, 24% — у американцев мексиканского происхождения, а на островах Микронезии и Полинезии болеют 35% жителей.

Ключевые причины патогенеза СД типа 2 — это инсулинорезистентность (ИР), нарушение секреции инсулина, увеличение продукции глюкозы печенью, наследственная предрасположенность, а также и гиподинамия и избыточность питания, ведущие к ожирению. Роль наследственности в развитии СД типа 2 несомненна, а образ жизни усугубляет генетически детерминированную инсулино-резистентность (ИР) и способствует реализации генетических дефектов, непосредственно ответственных за развитие СД типа 2.

Для этой болезни, так же как и для других многофакторных заболеваний, характерна полигения, т.е. клинический фенотип является результатом действия нескольких генетических локусов [1]. Различают две основные наследственные причины в формировании гипергликемии: генетические дефекты Р-клеточной функции и генетические дефекты действия инсулина.

К настоящему времени известно около 30 генов, варианты которых предрасполагают к развитию СД типа 2, полигенного по своему характеру [2, 3]. По генетическому вкладу их можно разделить на два типа: это гены, влияющие на развитие инсулинорезистентности в периферических тканях (мышцы, печень), и гены, связанные с нарушением развития, роста, пролиферации и функции Р-клеток поджелудочной железы.

Ген КСШ11 расположен на хромосоме 2д36. Продукт гена — белок К!г6.2 — один из двух субъединиц (вторая — рецептор к сульфонилмочеви-не), которые образуют канал для ионов калия. Белок К!г6.2 состоит из четырех субъединиц и образует пору для транспорта ионов калия [4]. АТР-зависимые калиевые каналы участвуют в регуляции секреции инсулина путем изменения потенциала клеточной мембраны. При низком уровне глюкозы в крови и при низкой концентрации АТР внутри Р-клеток канал транспорта ионов калия открыт, и за счет его функционирования создается мембранный потенциал. Он препятствует проникновению внутрь Р-клеток ионов кальция, которые необходимы для продвижения гранул, содержащих инсулин, через мембрану Р-клеток и для секреции инсулина в кровоток [5, 6]. Мутации в гене КСШ11 приводят к изменениям в

структуре белка Кг6.2, каналы не закрываются в присутствии АТР, мембрана Р-клеток остается ги-перполяризованной и секреции гранул, содержащих инсулин, не происходит [7]. Мутации в этом гене служат причинами неонатального диабета и врожденной гиперинсулинемии [8, 9].

При исследовании гена КСШ11 в экзоне 1 обнаружили полиморфизм Glu23Lys (замена в ДНК G на А), который, как предположили, связан с развитием СД типа 2, хотя далее ассоциации с развитием заболевания выявлено не было [10]. Было показано также, что в различных популяциях этот полиморфизм связан с понижением секреции инсулина у людей, содержание глюкозы у которых в пределах нормы [9]. При исследовании большего числа пациентов обнаружили ассоциацию с развитием СД типа 2 [11—19]. Несмотря на то, что в отдельных работах такой взаимосвязи не нашли [20], все же полагают, что аллель К23 ассоциирован с повышением риска развития СД типа 2 во многих европейских и азиатских популяциях (ОЯ = 1.23 и 1.26 соответственно) [12].

Ингибиторы циклин-зависимых киназ образуют семейство белков, регулирующих клеточный цикл, пролиферацию и дифференциацию клеток. Нарушение работы этих белков может быть связано с развитием рака, ишемической болезни сердца и сахарного диабета [21]. Гены СБКЫ2А/2В находятся на хромосоме 9р21 [22], они экспрессируются во всех тканях, включая адипоци-ты и панкреатические Р-клетки [23]. Эти гены кодируют несколько белков — р16ШК4А и р14АКР (образующихся в результате альтернативного сплайсинга транскриптов гена СБКК2А), р151Ж4Б , белка гена СБКК2В (ингибитора клеточного цикла) и транскрипта АМК^ (некодирующая регуляторная РНК, синтезирующаяся с противоположной цепи ДНК) [24]. Белок р16ШК4А является компонентом регу-ляторного пути p16-cyc1inD-pRb-E2F1, а р14АКР — компонентом пути ARF-Mdm2-p53 [25—27].

В исследованиях на мышах показано, что белок, кодируемый геном СБКМ2В, влияет на секрецию инсулина посредством регуляции экспрессии гена Е2Б1 [22]. Транскрипционный фактор E2F1 контролирует экспрессию непосредственно гена КСШ11. В разных линиях мышей с нарушением одного из компонентов пути СБКЫ-Е2¥1-КСШ11, ухудшается секреция инсулина [28]. Продукт гена СБКМ2А, р16ШК4А, участвует в контроле пролиферации Р-клеток [29], он накапливается с возрастом. Это приводит к угнетению киназы Cdk4 и к нарушению пролиферации Р-клеток [29]. Вероятно, ген СБКМ2А вовлечен в развитие СД типа 2 путем зависимого от возраста уменьшения количества и регенеративного потенциала Р-клеток, что приводит к общему снижению эндокринной функции панкреаса [30].

Исследования китайской [31], афроамерикан-ской [32], японской [33] и ряда европейских популяций [34—36] подтверждают, что несколько полиморфных участков локуса СБКЫ2А/2В ассоциировано с развитием СД типа 2. Из них маркер ^10811661 взаимосвязан с диабетом в европейских популяциях наиболее четко (ОЯ = 1.19) [35].

Одна из основных причин развития СД типа 2 — нарушение секреции инсулина панкреатическими островками. Этот этап зависит от концентрации ионов цинка в Р-клетках поджелудочной железы, которая регулируется белком-транспортером цинка типа 8 ^пТ-8) [37]. Это белок кодируется геном 8ЬС30А8, расположенным в области 8q24.11 хромосомы. Экспрессия этого гена наиболее интенсивна в панкреатических Р-клетках. Белок ZnT-8 относится к семейству белков-транспортеров цинка (SLC30), состоящему из десяти белков [38]. Структура большинства из них организована разными комбинациями пяти трансмембранных доменов; между 4-м и 5-м доменами находится область, богатая гистидином [39].

Белок ZnT-8 выполняет функцию канала, "за

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»