научная статья по теме БАРЬЕРНАЯ ФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ, МЕХАНИЗМЫ ЕЕ РЕГУЛЯЦИИ И НАРУШЕНИЯ Биология

Текст научной статьи на тему «БАРЬЕРНАЯ ФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ, МЕХАНИЗМЫ ЕЕ РЕГУЛЯЦИИ И НАРУШЕНИЯ»

УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2015, том 46, № 2, с. 72-96

УДК 616-092.18:616.16: 612.135:611.018.74

БАРЬЕРНАЯ ФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ, МЕХАНИЗМЫ ЕЕ РЕГУЛЯЦИИ И НАРУШЕНИЯ

© 2015 г. А. Н. Иванов, Д. М. Пучиньян, И. А. Норкин

Саратовский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии

Эндотелий является важным регулятором избирательной проницаемости сосудистой стенки для различных веществ и клеток. В обзоре представлены современные данные о барьерной функции эндотелия в физиологических и патологических условиях. Рассмотрены структурно-функциональная организация гликокаликса и возможные механизмы его повреждения, приводящие к нарушению барьерной функции эндотелия. Особое внимание уделено факторам, оказывающим влияние на проницаемость сосудистой стенки, и механизмам регуляции барьерной функции эндотелия. Описаны механизмы, обеспечивающие трансцеллюлярный транспорт веществ и миграцию клеток через эндотелиоциты. Рассмотрены особенности морфофункциональной организации плотных и адгезионных контактов эндотелиоцитов, а также их значение в регуляции парацеллюлярного транспорта через эндотелиальный барьер.

Ключевые слова: эндотелий, барьерная функция, проницаемость сосудистой стенки, трансэндоте-лиальная миграция лейкоцитов, гликокаликс, трансцеллюлярный и парацеллюлярный механизмы транспорта, оксид азота, диоксид азота, циклы оксида азота и супероксидного анион-радикала.

ВВЕДЕНИЕ

Эндотелий представляет собой монослой клеток, выстилающих внутреннюю поверхность сосудов и располагающихся на границе крови и тканей [6, 7, 8, 18]. Этот монослой клеток представляет собой полупроницаемый барьер, регулирующий, прежде всего, прохождение воды и веществ между просветом сосудов и тканями что позволило выделить барьерную функцию эндотелия [1, 39]. В микрососудах большинства органов, в том числе, легких, сердца, скелетных мышц, кишечника, эндотелиальный барьер проницаем для воды и веществ, размер молекул которых не превышает 3 нм. Молекулы, радиус которых превышает 3 нм, избирательно пропускаются эндо-телиальным барьером [109]. Полупроницаемость эндотелиального барьера имеет особое значение в сосудах микроциркуляции, так как обеспечивает поступление воды и питательных веществ в окружающие ткани и удаление продуктов их метаболизма [18]. Поэтому регуляция барьерной функции обменных сосудов является важным фактором поддержания тканевого гомеостаза [195].

Существует мнение, что в обычных условиях активность эндотелиальных клеток направлена на постоянное поддержание низкой проницаемости

и высокой селективности барьера на границе крови и тканей [70]. В то же время следует отметить что, эндотелий представляет собой физиологически активный барьер, который позволяет изменять прохождение веществ и клеток через него в зависимости от функционального состояния тканей [134]. Нарушения барьерной функции эндотелия являются важным патогенетическим звеном широкого круга заболеваний и патологических состояний. В частности, патологические изменения проницаемости эндотелиального барьера происходят при воспалении, травматизации, ишемии и реперфузии тканей, метаболических нарушениях и онкологических процессах [68, 87]. В связи с этим целью настоящего обзора литературы явилось рассмотрение механизмов транспорта через эндотелиальный барьер, факторов его регулирующих, а также возможных механизмов нарушения барьерной функции.

Высокомолекулярные соединения и клетки крови (лейкоциты) могут преодолевать слой эндотелиальных клеток двумя основными механизмами - трансцеллюлярно и парацеллюлярно [100]. На активность как парацеллюлярного, так и трансцеллюлярного транспорта оказывает влияние поверхностный слой, покрывающий эндотелиальные клетки - гликокаликс [184]. Поэтому проницаемость эндотелиального барьера

Рис. 1. Регуляция структурно-функциональной организации гликокаликса эндотелиальных клеток. Роль гликокаликса в транспорте высокомолекулярных веществ и миграции лейкоцитов через эндотелиальный барьер.

можно рассматривать как функциональное един- <

ство прохождения веществ и клеток крови через ]

гликокаликс, а также трансцеллюлярного и пара- ;

целлюлярного их транспорта [70]. ]

ГЛИКОКАЛИКС !

ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫХ КЛЕТОК ]

В РЕАЛИЗАЦИИ БАРЬЕРНОЙ ФУНКЦИИ ]

{

Отрицательно заряженный поверхностный эн- ,

дотелиальный слой или гликокаликс (толщиной ,

около 500 нм) выполняет роль молекулярного ^

фильтра [14, 15, 184]. Толщина гликокаликса су- ]

щественно варьирует в зависимости от функци- ]

онального состояния эндотелиоцитов, типа сосу- <

дов и вида ткани. Кроме того, следует отметить, ^

что определяемая толщина гликокаликса сущес- ]

твенно зависит от метода детекции [122]. Так, 1 по данным электронной микроскопии толщина

слоя непосредственно закрепленных на мембра- ] не компонентов гликокаликса составляет лишь

50-100 нм [141]. |

Гликокаликс эндотелиальных клеток пред- ] ставляет собой сложную многокомпонентную

систему (рис. 1) протеогликанов, гликопротеи- ]

нов, гликозаминогликанов и белков, адсорбиро- ;

ванных из плазмы [150]. Протеогликаны могут ; быть связаны с мембранной эндотелиальных

клеток (4 типа синдеканов и 6 типов глипиканов) ]

или с отрицательно заряженными компонента- <

ми гликокаликса через катионные участки своей ]

структуры - растворимые протеогликаны (биг-лекан, перлекан, декорин, версикан, мимекан и другие) [146]. Наиболее распространенными из гликозаминогликанов, входящих в состав эндоте-лиального гликокаликса, являются гепарансуль-фат, хондроитинсульфат и гиалуроновая кислота [138]. Важным компонентом гликокаликса является гиалуроновая кислота - гликозаминогликан, который не связывается ковалентно с коровыми белками протеогликанов, а фиксируется посредством взаимодействия со специфическими рецепторами, такими как гликопротеин CD 44, RHAMM (рецептор опосредованной гиалуронаном подвижности), CD 168 и др. [164]. Гликопротеи-новые компоненты гликокаликса представлены белками трех структурных семейств - селектинов (Р- и Е-селектины), интегринов (на апикальной поверхности - aV, а5, а2 интегрины) и суперсемейством иммуноглобулинов (молекулы межклеточной адгезии-1, 2 - ICAM-1,2, молекулы адгезии клеток сосудов-1 - VCAM-1, тромбоцитарно-эн-дотелиальные молекулы адгезии-1 - PECAM-1) [5, 13]. Кроме того, в состав гликокаликса входят регуляторы свертывания крови и фибринолиза, и, в частности, тромбомодулин, макрокомплекс гликопротеинов Ib-IX-V, антитромбин III, а также ряд других белков (внеклеточная супероксид-дисмутаза, ангиотензин превращающий фермент, липопротеин липаза), цитокинов, факторов роста и низкомолекулярных соединений, что определяет его функциональную активность в регуляции всех функций эндотелия [169].

ТРАНСПОРТ ВЕЩЕСТВ ЧЕРЕЗ ГЛИКОКАЛИКС ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫХ КЛЕТОК

В условиях эксперимента показано, что при толщине 400-500 нм гликокаликс не проницаем для нейтральных или отрицательно заряженных декстранов с молекулярной массой больше 70 кДа [172]. Удаление компонентов гликокалик-са и уменьшение его толщины приводят к выраженному повышению проницаемости сосудистой стенки и накоплению жидкости в тканях. Это подтверждает особую роль гликокаликса в реализации барьерной функции эндотелия сосудистой стенки [157]. Проницаемость гликокаликса для высокомолекулярных веществ определяется не только их размером, но и зарядом. Так, различия проницаемости гликокаликса для альбумина и фибриногена не велики, несмотря на то, что их молекулярная масса отличается в 3 раза. С другой стороны, было показано, что эндотелий брыжеечных капилляров лягушки в 2 раза более проницаем для положительно заряженного белка рибо-нуклеазы, чем для того же размера, отрицательно заряженного а-лактальбумина [122].

ГЛИКОКАЛИКС И ТРАНСМИГРАЦИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ

Разветвленные полисахаридные цепи протео-гликанов, наличие фракции гликозаминогликанов, не связанных с мембраной, а также растворимых компонентов приводит к тому, что суммарная толщина гликокаликса превышает размеры молекул клеточной адгезии, таких как 1САМ-1, УСЛМ-1, Р- и £-селектинов. Это ослабляет взаимодействие клеток крови с адгезивными молекулами эндотелия сосудистой стенки и препятствует адгезии лейкоцитов. Расщепление компонентов гликокаликса и уменьшение его толщины являются необходимыми условиями для присоединения лейкоцитов к стенке сосуда и последующей трансмиграции через эндотелиальный слой [113]. Следовательно, гликокаликс эндотелия выполняет не только функцию молекулярного фильтра, но и роль барьера для миграции клеток из кровяного русла в ткани.

РЕГУЛЯЦИЯ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ГЛИКОКАЛИКСА

И МЕХАНИЗМЫ ЕГО ПОВРЕЖДЕНИЯ

Взаимодействие между мембран-ассоцииро-ванными и растворимыми компонентами глико-каликса обеспечивает стабильность этого тонкого

слоя. В то же время гликокаликс имеет динамически изменяющийся состав, регулируемый балансом биосинтеза и расщепления его компонентов [99]. Состав и структура гликокаликса изменяется под влиянием различных факторов. В частности, продемонстрировано, что напряжение сдвига стимулирует включение гиалуро-новой кислоты в гликокаликс эндотелиальных клеток [86]. В некоторых работах указывается, что неадекватные параметры напряжения сдвига могут вызывать повреждение гликокаликса [113]. Более поздние исследования свидетельствуют, что изменение условий напряжения сдвига оказывает существенное влияние на экспрессию и распределение на мембране эндотелиоцитов глипиканов и синдеканов, а также гликозамино-гликанов, способствуя ремоделированию гли-кокаликса. Было показано, что при адаптации гликокаликса к напряжению сдвига в течение 24 часов происходит увеличение синтеза синдеканов (синдекана-1), глипиканов (глипикан-1), а также гликозаминогликанов, однако механизм реализации этого эффекта в настоящее время не изучен [101, 197].

Целый ряд ферментов обеспечивает отщепление протеогликанов (синдеканов и глипиканов) и гликозаминогликанов от поверхности эндотели-альных клеток при действии стимулов различной природы [112]. В частности, расщепление син-деканов и гликозаминогликанов обеспечивается матриксными металлопротеазами и гепараназой, ко-регуляция которых

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»