РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2010, том 4(13), №4, с. 352-356
БЕРЕМЕННОСТЬ И АУТОИММУНИТЕТ Е.М. Куклина
Учреждение Российской академии наук Институт экологии и генетики микроорганизмов
Уральского отделения РАН, Пермь, Россия
Связь беременности с аутоиммунными процессами рассматривается в обзоре с разных позиций — как беременность влияет на аутоиммунные патологии, на фоне которых она развивается; какое воздействие аутоиммунные нарушения, в свою очередь, оказывают на фертильность и развитие беременности; какова роль беременности в индукции аутоиммунных заболеваний. Особый акцент сделан на фетальный микрохимеризм — характерный для физиологической беременности феномен, связанный с персистенцией в материнском организме фетальных и плацентарных антигенов. Обсуждаются возможные механизмы участия микрохимеризма как в подавлении аутоиммунных процессов — за счет ко-презентации фетальных и ауто-антигенов толерогенными дендритными клетками, так и в их индукции — вследствие активации фетальными Т-лимфоцитами реакций трансплантат-против-хозяина.
Ключевые слова: беременность, аутоиммунные заболевания, фетальный микрохимеризм
Беременность сопровождается существенной перестройкой иммунной системы, необходимой для формирования толерантности к полуаллоген-ному плоду. Как следствие, в этот период изменяется иммунная реактивность организма в отношении различных антигенов, в том числе аутоантигенов. Обсуждая связь беременности с аутоиммунными патологиями, следует различать две ситуации — когда беременность возникает и протекает на фоне аутоиммунного заболевания и когда аутоиммунные процессы провоцируются беременностью, поскольку механизмы регуляции аутоиммунных реакций в этих ситуациях, очевидно, различны.
АУТОИММУННЫЕ ПАТОЛОГИИ В КОНТЕКСТЕ БЕРЕМЕННОСТИ
Известно, что течение многих аутоиммунных заболеваний изменяется в период гестации, причем как в позитивную, так и в негативную сторону. Определяются эти различия, по-видимому, гетерогенностью иммунных дефектов, лежащих в основе разных аутоиммунных патологий.
Наиболее четко связь беременности с течением болезни прослеживается в случае ревматоидного артрита (РА). У 75% женщин с РА беременность сопровождается ослаблением симптомов заболевания, максимальным во 2-3 триместрах [1, 2]. Ремиссия отменяется после родов, как правило, в течение 3 месяцев.
Адрес: ИЭГМ УрО РАН, 614081 Пермь, ул. Голева, 13 E-mail: ibis_07@mail.ru
Факторами, ответственными за ослабление симптомов РА при беременности в разное время называли кортизол [1], эстрогены [3] или циркулирующие белки плазмы, однако строгой корреляции между уровнем этих факторов и выраженностью заболевания выявлено не было [3, 4]. Последние исследования высветили важность в этом процессе иммунологических изменений, характерных для беременности и обеспечивающих толерантность матери к плоду [5].
Что касается влияния РА на развитие беременности, показано, что данная аутоиммунная патология не оказывает воздействия на фертильность [6] и не повышает риска спонтанных абортов, преждевременных родов или преэклампсии [2, 5].
В противоположность РА, течение системной красной волчанки (СКВ) во время беременности менее предсказуемо. Показано, что беременность либо не оказывает влияния, либо вызывает некоторое обострение заболевания [7, 8]. СКВ имеет целый ряд разнообразных клинических и лабораторных манифестаций, ассоциированных со сложными иммунными нарушениями. Диагноз СКВ требует наличия как минимум 4 из 11 возможных критериев, и, следовательно, у двух индивидуумов этот диагноз может основываться на разных наборах симптомов. Соответственно, и иммунологические нарушения, ассоциированные с СКВ, также гетерогенны и включают аномалии В-клеточной активации, жизнеспособности и толерантности [9]. Частота обострений СКВ при беременности и в послеродовой период составляет 15-60%, однако они, как правило, имеют легкий
Беременность и аутоиммунитет
353
характер и модулируются низкими дозами глюко-кортикоидов.
В свою очередь, СКВ, по-видимому, может оказывать негативное воздействие на процессы геста-ции: ряд осложнений беременности чаще встречается у женщин с СКВ, чем у здоровых, включая спонтанные аборты [10], внутриматочную остановку роста плода [11] (20-30% случаев), преждевременные роды и преэклампсию [11] (30% случаев).
Наряду описанными выше патологиями, есть целый ряд аутоиммунных заболеваний, на течение которых беременность не оказывает заметного влияния, такие как аутоиммунные тиреоидиты [12] или склеродермия [13]. У пациентов с различными формами системных васкулитов беременность не вызывает изменений в течении заболевания при условии, что зачатие не приходилось на период обострения [14, 15], в противном же случае отмечается ее негативное влияние на выраженность заболевания [14, 15].
Регуляция аутоиммунных процессов в период гестации, совершенно очевидно, связана с уникальными для беременности изменениями в иммунной реактивности организма, причем изменениями, происходящими именно на системном уровне. Наиболее вероятный механизм такой регуляции — ассоциированное с беременностью изменение профиля секретируемых ТЬ1/ТЬ2-цитокинов в направлении ТЬ2-типа, и, как следствие, угнетение клеточ-ноопосредованных иммунных реакций на фоне не изменяющейся или даже повышенной активности гуморального звена [16]. С этих позиций, рецидив СКВ во время беременности вполне закономерен, учитывая, что данное аутоиммунная патология, как и беременность, связана с активацией гуморальных иммунных реакций. Говоря о механизмах ремиссии РА в период гестации, важно отметить, что в патогенезе данного заболевания важную роль играют реакции гиперчувствительности замедленного типа и продукция провоспалительных цитокинов. При беременности клеточноопосре-дованные (ТЫ-зависимые) и неспецифические защитные реакции, как правило, подавлены, что и определяет ослабление клинических симптомов.
В настоящее время предложен еще один механизм регуляции РА при беременности, предполагающий, что снижение интенсивности аутоиммунных реакций в этот период — следствие специфического ответа иммунной системы матери на фетальные НЬА-антигены [5]. В соответствии с этой гипотезой, ассоциированные с РА аутологич-ные антигены могут конкурировать с антигенами НЬА II класса фетального или трофобластного происхождения, присутствующими в организме матери во время беременности [17, 18], за презентацию незрелыми (толерогенными) дендритными клетками, временно сдвигая иммунный ответ с аутореак-тивного на толерантный [19]. Авторами [5] приводится два свидетельства в пользу этой гипотезы. Во-первых, выраженность ремиссии РА находится
в обратной зависимости от уровня совместимости матери и плода по антигенам НЬА II класса, а именно степень аллогенности материнских и феталь-ных клеток определяет толерогенность эффектов фетальных НЬА-пептидов (по крайней мере, эта связь выявлена в отношении продукции регуля-торных Т-клеток) [20]. Во-вторых, показана высокая корреляция между сывороточным уровнем фетальной ДНК и динамическими изменениями в активности РА в ходе беременности [21]. Существование описанного выше механизма не исключено, однако, строго говоря, приводимые авторами доказательства не являются убедительными, поскольку степень аллогенности матери и плода будет определять не только антигенспецифичные реакции, но и неспецифические системные изменения, характерные для беременности, в частности, выраженность ТЬ1/ТЬ2-девиации.
Говоря о гетерогенности в изменении аутоиммунных процессов на фоне беременности, важно учитывать, что в регуляции той или иной патологии могут быть задействованы конкретные ассоциированные с беременностью факторы (гормоны, цитокины и т.д.), и именно от наличия, уровня и/ или активности этих факторов в организме будет зависеть конечный результат.
АУТОИММУННЫЕ ПАТОЛОГИИ, ПРОВОЦИРУЕМЫЕ БЕРЕМЕННОСТЬЮ
Широко известен факт, что аутоиммунным заболеваниям подвержены преимущественно женщины, причем пик выявления заболеваний приходится на детородный возраст. Поэтому беременность давно рассматривалась как потенциальный индуктор аутоиммунных процессов в организме, однако механизмы такой индукции до сих пор неизвестны. Очевидное сходство в проявлении ряда аутоиммунных заболеваний с хронической болезнью трансплантат-против-хозяина [22], привело к предположению о связи аутоиммунной реактивности с таким характерным для беременности феноменом, как фетальный микрохимеризм.
Во время физиологической беременности имеет место двунаправленный транспорт клеток через плаценту — как от плода к матери, так и в обратную сторону [23]. Еще 50 лет назад было показано, что клетки трофобласта и фрагменты синцитио-трофобласта циркулируют в организме матери в период гестации [24]. Гораздо позже стало известно, что клетки плода также присутствуют в материнском кровотоке [25] и тканях [26], выявляясь там даже спустя десятилетия после беременности. Персистенция относительно низкого количества фетальных клеток в материнском организме была названа «фетальным микрохимеризмом» [27]. Когда транспорт клеток идет в обратном направлении и материнские клетки персистируют в фе-тальных тканях, говорят о «материнском микро-химеризме» [28].
Наиболее убедительно связь фетального ми-крохимеризма с аутоиммунными патологиями показана для системной склеродермии. У женщин с данной патологией уровень мужской, предположительно фетальной, ДНК был значительно выше, чем в контроле, у здоровых небеременных женщин, имеющих детей мужского пола [29]. Последующие исследования с использованием иммуноф-луоресцентных зондов выявили превалирование фетального микрохимеризма в периферической крови, очагах кожных поражений и в ряде органов женщин с системной склеродермией по сравнению с контролем [30, 31]. Тем не менее, у здоровых доноров фетальный микрохимеризм также имел место, хотя и в существенно меньших размерах, а в ряде исследований не было выявлено четкой корреляции между склеродермией и присутствием или выраженностью фетального микрохимеризма [32, 33]. Важным открытием стала повышенная совместимость по антигенам HLA II класса у пациент
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.