научная статья по теме БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ФУРАНО-, ПИРРОЛО- И ТИОФЕНО[2,3-D]-ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОЗИДОВ – СИНТЕЗ И ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СВОЙСТВА Химия

rm,« БИООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ, 2013, том 39, № 1, с. 26-45

ш

ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ

УДК 577.113.3.017

БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ФУРАНО-, ПИРРОЛО- И ТИОФЕНО[2,3-^]-ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОЗИДОВ -СИНТЕЗ И ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СВОЙСТВА

© 2013 г. М. А. Иванов, Л. А. Александрова*

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, 119991, Москва, ул. Вавилова, 32 Поступила в редакцию 10.04.2012 г. Принята к печати 01.06.2012 г.

В обзоре рассмотрены методы синтеза фурано-, тиофено- и пирроло[2,3-</]пиримидиновых дезокси-рибонуклеозидов и их производных и исследования взаимосвязи структура — противовирусная активность полученных соединений в отношении вирусов варицелла зостер, гепатита С и ряда других.

Ключевые слова: нуклеозиды; фурано-, тиофено- и пирроло[2,3-й]пиримидиновые нуклеозиды; алкины; 5'-0-трифосфаты нуклеозидов; вирус варицелла застер; вирус гепатита С; вирус диареи крупного рогатого скота; РНК-полимераза вируса гепатита С; ЫТР-аза/хеликаза вируса гепатита С.

DOI: 10.7868/S0132342313010041

ВВЕДЕНИЕ

Лечение заболеваний, вызываемых вирусными инфекциями, требует создания все новых и новых эффективных антивирусных агентов. Среди них производные и аналоги нуклеозидов играют важную роль в противовирусной и противоопухолевой химиотерапии. К настоящему времени на основе модифицированных нуклеозидов создано несколько десятков эффективных препаратов для лечения заболеваний, вызываемых ДНК-содержащими вирусами (вирусами группы герпеса, гепатита В и многими другими) и ретрови-русами (вирус иммунодефицита человека) [1—3].

Сокращения: БПН — бициклический пиримидиновый нуклеозид; TMC-трифлат — триметилсилилтрифторметан-сульфонат; ФПН — фуранопиримидиновый нуклеозид; BSA — бис-Л,О-триметилсилилацетамид; BVDV — вирус диареи крупного рогатого скота; СС50 — доза препарата, вызывающая гибель 50% неинфицированных клеток; CMV — цитомегаловирус; DBAD — дибензилазодикарбоксилат; EC50 — эффективная концентрация, требуемая для подавления развития вируса на 50%; Fmoc — 9-флуоренилметил-оксикарбонил; HCV — вирус гепатита С; HCMV — цитомегаловирус (герпесвирус человека тип 5); HMDS — 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан; HSV-1 — вирус герпеса тип 1; HSV-2 — вирус герпеса тип 2; IS — индекс селективности (отношение СС50 к EC50); MCC — минимальная ци-тотоксическая концентрация, требуемая для заметного изменения морфологии клеток; Pd[PPh3]4 — тетракис(трифе-нилфосфин)палладий (0); TK- VZV — штамм вируса варицелла зостер с дефицитом тимидин киназы; TK+ VZV — штамм вируса варицелла зостер без дефицита тимидин ки-назы; VV — вакциния вирус; VZV — варицелла зостер вирус, VZV-TK — тимидин киназа вируса варицелла зостер. #Автор для связи (тел.: 8 (499) 135-60-65; эл. почта: ala2004_07@mail.ru).

Весьма перспективными в этом отношении представляются бициклические производные пи-римидиновых нуклеозидов — фурано[2,3-^]пири-мидиновые 2'-дезоксирибонуклеозиды, синтез и противовирусная активность которых была недавно описана [4—6]. В инфицированных культурах клеток эти соединения продемонстрировали высокую активность против значительно

превышающую активность антигерпетических препаратов АСУ и ОСУ (значение индекса селективности доходит до 1000000) [7]. Другим достоинством данной группы соединений является их низкая цитотоксичность. Открытие противовирусных свойств в ряду фуранопиримидиновых 2'-дезоксирибонуклеозидов послужило толчком к активному синтезу и исследованию бицикличе-ских аналогов нуклеозидов [5, 8].

В настоящем обзоре рассмотрены методы синтеза фурано-, тиофено- и пирроло[2,3-^]пирими-диновых дезоксирибонуклеозидов (1)—(3) и их производных и исследования взаимосвязи структура — противовирусная активность полученных соединений в отношении вируса VZV. Кроме того, описан синтез модифицированных по углеводному фрагменту производных фурано[2,3-^]пирими-диновых нуклеозидов и их противовирусная активность в отношении вирусов группы герпеса, гепатита С и ряда других.

(1) (2) (3)

Формулы 1

МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ФУРАНО-, ТИОФЕНО- И ПИРРОЛО[2,3-^]-ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОЗИДОВ

Чаще всего фурано- и пирроло[2,3-а!]пири-мидиновые нуклеозиды синтезируют из 5-алки-нилированных нуклеозидов при конденсации ацетиленового заместителя и гетероатома в

4-положении пиримидинового основания. Первые бицклические пиримидиновые нуклеозиды, полученные в ходе реакции присоединения терминальных алкинов к арильным соединениям, рассматривались как побочные продукты синтеза. Впервые алкинилированный нуклеозид,

5-этинил-2'-дезоксиуридин, был синтезирован в 1976 году [9]. Развитие методов синтеза алкини-лированных нуклеозидов можно разделить на два периода. Первоначально конструировали ал-кинильный заместитель на основе группы, введенной в 5-е положение нуклеозида или гетероциклического основания [9]. В других методах вначале осуществляли синтез алкинилирован-ного гетероциклического основания с последующим гликозилированием [10—12].

Второй период химии алкинилированных нуклеозидов связан с разработкой эффективных методов присоединения терминальных алкинов к арилгалогенидам, что привело не только к большему числу синтезированных алкинилиро-ванных нуклеозидов, но и повлияло на разнообразие используемых в реакции оснований, нук-леозидов и ацетиленовых заместителей [13—16]. Этапы развития методов получения алкинили-рованных нуклеозидов подробно описаны в обзорах [17, 18].

СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА ФУРАНОПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОЗИДОВ

Получение бициклических соединений можно проводить как в две стадии, с выделением промежуточного алкина, так и в одну стадию, без выделения алкинилированного соединения.

Первый метод является продолжением реакции Соногаширы, которая заключается в присоединении к галогензамещенным нуклеозидам терминальных алкинов RC=CH в присутствии Рё(ОЛс)2, Рё(ОЛс)2/РРк3 [11], Рё[РРИ3]4 или Рё[РВи3]4 [14] и органических оснований в мягких условиях. Если в качестве катализаторов реакции используют не только соединение палладия, но и Си1, а в качестве одного из растворителей и основания — три-этиламин [15], то реакция протекает при комнатной температуре [15, 16] (схема 1).

Алкинилирование галогензамещенных нук-леозидов всегда сопровождается образованием бициклического продукта (1) (схема 1). Процесс получения БПН можно сделать доминирующим. Циклизации способствуют повышенная температура, наличие основания и, самое главное, избыток солей меди (Си1). Так, Робинс и Барр [19] обнаружили, что образование бициклической системы легко протекает при кипячении алкинилирован-ных нуклеозидов в смеси метанол—триэтиламин в присутствии Си1.

Таким образом, для получения БПН, через установленное время, необходимое для исчерпывающего введения терминального алкина в 5-по-ложение остатка урацила [14—16], в реакционную массу вводят дополнительные количества и Си1. Затем смесь нагревают в течение нескольких часов (схема 1) [19].

HO

O

JL ^C=CR

HN X

O^J

ii (iv)

HO.

OH

OH

R

(4) "" (5)

Метод 1) (i), затем (ii), Метод 2) (iii), Метод 3) (5), (iv).

i: DMF, 1-алкин, Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N, t 20°C; ii: CuI, Et3N, 70-80°C; iii: 1-алкин, Pd/C, CuI (кат.), CH3CN, Et3N, кипячение; iv: CuI (кат.), MeOH, Et3N, кипячение.

Схема 1

Во втором методе, для катализа процесса присоединения алкина к основанию и последующей циклизации, используют металлический палладий на угле (Pd/C); CuI и Et3N. Реакцию проводят в кипящем ацетонитриле [20]. Столь жесткие условия не позволяют выделить промежуточный образующийся алкинилированный нуклеозид. Поэтому этим способом можно получить только фуранопи-римидиновые нуклеозиды.

В третьем методе получения БПН исходным веществом является алкинилированный нуклео-зид, подвергаемый циклизации в присутствии CuI и Et3N. Схема получения БПН совпадает с методом 1, с тем исключением, что алкинилиро-ванный нуклеозид должен быть выделен из реакционной смеси [19]. Очевидно, что этот способ в настоящее время не имеет практического применения, поскольку методики прямого получения бициклических соединений менее трудоемки и более экономичны.

Атом кислорода фуранового кольца ФПН можно замещать на другие гетероатомы; например, пирролопиримидиновые нуклеозиды в работе [21] получали замещением кислорода в седьмом положении ФПН на NH-группу действием аммиака в метаноле при повышенном давлении и нагревании (схема 2).

R

R

HO

OH (1) OH (3)

i: NH3/MeOH, нагревание в запаянной ампуле при 50°C. Схема 2

Введение атома серы в 7-положение ФПН представляет более трудоемкий процесс. В работе [22] представлено несколько методов получения тиофенопиримидиновых нуклеозидов, которые будут рассмотрены ниже.

МЕХАНИЗМ ОБРАЗОВАНИЯ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ФУРАНО[2,3-^]-ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОЗИДОВ

Первой стадией синтеза БПН в методах 1 и 2 является получение алкинилированных нуклео-зидов по методу Соногаширы. Реакция, как правило, проводится с использованием гомогенных катализаторов платиновой группы. Особенно широкое распространение получили металлооргани-ческие комплексы Pd, растворимые в диполярных органических растворителях. На схеме 3 приведен основной каталитический цикл образования ал-кинилированного нуклеозида.

Каталитический цикл Pd-Cu-катализируемо-го кросс-сочетания терминального алкина с замещенным sp2-углеродным атомом состоит из несколько стадий (циклов).

Формально первой стадией кросс-сочетания по методу Соногаширы является диссоциация Pd[PPh3] 4 до Pd[PPh3]2. Именно 16-электронная форма палладиевого комплекса является активной и участвует в каталитическом цикле. Цикл А заключается в синхронном расщеплении связи нуклеозид-иод и окислительном присоединении молекул нуклеозида и иода к каталитическому центру. Результатом цикла В является замещение в каталитическом центре иода на терминальный алкин. На этой стадии необходимо образование ацетиленида меди, который и реагирует с органо-палладиевым интермедиатом по схеме трансме-таллирования. Для этой реакции требуется наличие амина, который необходим для образования ацетиленида меди: HC=CR + Et3N + CuI ^ CuC^CR + Et3NH+I-.

ШЬ—N

О

NH

Еь^+Г

О

\ .РРЬз \+2- СиС=СЯ

HN

,А

И^СЯ

о N А

ШЬ'

ШЬ NH

о

РЬзР / ХС=СЯ

ра°(ррьз)з HN

-РРЬз

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.