научная статья по теме БОЛЕЗНЬ ХАНТИНГТОНА: МОЛЕКУЛЯРНО-КЛЕТОЧНЫЕ ОСНОВЫ ПАТОЛОГИИ Биология

Текст научной статьи на тему «БОЛЕЗНЬ ХАНТИНГТОНА: МОЛЕКУЛЯРНО-КЛЕТОЧНЫЕ ОСНОВЫ ПАТОЛОГИИ»

ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2014, том 64, № 4, с. 359-375

ОБЗОРЫ, ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ^^^^^^^^^^^^ СТАТЬИ

УДК 612.822.56

БОЛЕЗНЬ ХАНТИНГТОНА: МОЛЕКУЛЯРНО-КЛЕТОЧНЫЕ ОСНОВЫ

ПАТОЛОГИИ

© 2014 г. В. В. Коржова, Д. Н. Артамонов, О. Л. Власова, И. Б. Безпрозванный

Санкт-Петербургский государственный политехнический университет, лаборатория молекулярной нейродегенерации, e-mail: viktoria.korzhova@gmail.com Поступила в редакцию 17.07.2013 г. Принята в печать 03.03.2014 г.

Болезнь Хантингтона (БХ) — аутосомно-доминантное наследственное заболевание, вызываемое мутацией в гене, кодирующем белок хантингтин. Мутация представляет собой увеличенное количество повторов глутаминового триплета CAG в первом экзоне. Считается, что одним из основных патологических процессов при БХ является нарушение работы кортико-стриат-ной системы. Причем ключевое место в механизмах этого нарушения отводится синаптиче-ской передаче между нейронами коры и стриатума. В статье описываются современные представления о молекулярно-клеточных механизмах развития патологии при БХ, особое внимание уделяется значимости нарушений в кортико-стриатной системе. Рассматривается кальциевая гипотеза патогенеза и возможные фармакологические методы лечения.

Ключевые слова: болезнь Хантингтона, стриатум, синаптическая передача, дендритные шишки.

Huntington's Disease: Cellular and Molecular Basis of Pathology

V. V. Korzhova, D. N. Artamonov, O. L. Vlasova, I. B. Bezprozvanny

St. Petersburg State Polytechnical University, laboratory of molecular neurodegeneration, e-mail: viktoria.korzhova@gmail.com

Huntington's disease (HD) is an inherited autosomal dominant neurodegenerative disorder caused by a polyQ expansion (>36 glutamine repeats) in Huntingtin (Htt) protein. It is believed that dysfunction of corticostriatal system is one of the main pathological events. Special attention is paid to synaptic dysfunction of transmission between cortical and striatal neurons. This review focuses on modern concepts of molecular and cellular mechanisms of HD pathology and especially on alterations in corticostriatal connectivity. Calcium hypothesis of HD and new pharmacological targets are described.

Keywords: Huntington's disease, striatum, synaptic transmission, dendritic spines.

DOI: 10.7868/S004446771404008X

БОЛЕЗНЬ ХАНТИНГТОНА

Болезнь Хантингтона (БХ, в русскоязычной литературе также "болезнь Гентингто-на") — наследственное нейродегенеративное заболевание, которое поражает примерно 1 из 10 тыс. людей в Европе [Hayden, 1982]. Болезнь была впервые описана Джорджем Хантингтоном (George Huntington) в 1872 г. и с тех пор носит его имя, однако клинические симптомы этого заболевания были известны

еще в XVI веке под названием "хорея" (от лат. choreus — танец). К признакам хореи относили непроизвольные, нескоординированные быстрые движения, похожие на судороги, именно так описывают и современные медики моторные нарушения, характерные для БХ. Первые симптомы заболевания проявляются, как правило, в среднем возрасте [Harper et al., 2005]. Ювенильная форма БХ характеризуется появлением первых симптомов в

возрасте до 20 лет, что наблюдается у 5—10% пациентов [Руденская и др., 2010; Hayden, 1982]. Несмотря на то, что основными симптомами заболевания являются моторные нарушения, у больных, иногда среди ранних симптомов, наблюдаются психиатрические расстройства, в том числе депрессия и раздражительность [Harper et al., 2005]. Когнитивные нарушения также являются отличительной чертой БХ: нарушения памяти и способности к принятию решений, дезориентация, нарушения интеллекта [Harper et al., 2005]. Постепенное развитие симптомов с прогрессом от неконтролируемых движений к ригидности приводит к смерти пациента через 15—25 лет после появления первых симптомов. За это время повреждаются почти все функции головного мозга, от моторных до когнитивных. Несмотря на более чем 500 лет, в течение которых человечество знакомо с этим заболеванием, болезнь Хантингтона до сих пор является неизлечимой.

НЕЙРОПАТОЛОГИЯ ПРИ БОЛЕЗНИ ХАНТИНГТОНА

Патологические процессы при БХ происходят только в головном мозге и приводят к избирательной гибели нейронов. Массовая гибель нейронов наблюдается в стриатуме (хвостатое ядро и скорлупа), и именно в нем проявляются первые патологические нарушения [Hayden, 1982]. Больше всего подвержены гибели ГАМКергические средние шипи-ковые нейроны (СШН) стриатума [Vonsattel et al., 1985]. Повреждения также затрагивают нейроны коры с V по III слой [Harper et al., 2005]. На более поздних стадиях заболевания дегенеративные процессы распространяются и на другие зоны головного мозга, приводя к гибели нейронов мозжечка, бледного шара, тала-муса и черной субстанции [VOnsattel et al., 1985]. Потеря нейронов приводит к общей атрофии мозга, вес которого у пациентов с прогрессивной формой заболевания может уменьшиться на 20—30% по сравнению с нормой.

В настоящее время болезнь Хантингтона относят к группе полиглутаминовых (поли-Q) заболеваний, или заболеваний глутаминовой экспансии. Кроме БХ к этой группе относятся спиноцеребеллярная атаксия типов 1, 2, 3, 6, 7 и 17, DRPLA (дентаторубральная и пал-лидольюисова атрофия) и SBMA (спинобуль-барная мышечная атрофия). Интересно, что, несмотря на отсутствие эволюционного род-

ства или сходства функций мутантных генов, эти болезни имеют немало общего в патогенезе и симптоматике — это, прежде всего, моторные нарушения (хорея, дистония, атаксия), а также когнитивные нарушения на поздних стадиях заболевания [Switonski et al., 2012].

ГЕН БОЛЕЗНИ ХАНТИНГТОНА И БЕЛОК ХАНТИНГТИН

БХ — это аутосомно-доминантное наследственное заболевание [Hayden, 1982], поэтому важным шагом в изучении этого заболевания было клонирование мутантного гена БХ в 1993 г. [The Huntington's..., 1993]. Оказалось, что к развитию БХ приводит увеличение количества повторов триплета CAG, кодирующего глутамин, в первом экзоне гена белка хантингтина (htt). Этот ген расположен на коротком плече четвертой хромосомы и состоит из 67 экзонов, общей протяженностью 200 тысяч пар нуклеотидов [Huq et al., 1998].

Важной особенностью мутации гена HTT является корреляция между количеством повторов триплета CAG и возрастом, в котором появляются первые симптомы. В норме длина повторов варьируется внутри человеческой популяции от 10 до 35 повторов (медиана приходится на 18 повторов). У пациентов с БХ количество повторов может быть от 36 до 121, при ювенильной форме — от 50 и выше. Таким образом, длина CAG участка находится в обратной корреляции с моментом начала заболевания, т.е. чем больше повторов триплета есть у человека, тем раньше у него появятся симптомы БХ [Langbehn et al., 2004; The Huntington's., 1993].

Белок хантингтин является растворимым белком, в отличие от многих других белков близкого размера (348 кДа), он необходим для нормального эмбриогенеза и экспресси-руется в разных клетках, в том числе, и вне нервной системы [Cattaneo et al., 2001]. Согласно одной из гипотез, причиной развития БХ является не вред, наносимый мутантным белком, а недостаточность, связанная с потерей функции нормального белка [Cattaneo etal., 2001]. Если это предположение верно, оно могло бы послужить основой для терапии — например, подавление экспрессии мутант-ной аллели HTT с помощью РНК-интерференции [Harper et al., 2005]. Более того, идентификация белков, взаимодействующих с нормальным htt для выполнения его функ-

ций, могла бы помочь в разработке лекарств для подержания этой функции даже в присутствии мутантного белка [Zuccato et al., 2005]. Однако для проверки этих интересных гипотез необходимо знать нормальную клеточную функцию хантингтина, которая в настоящее время все еще остается спорной. Различные исследования указывают на участие хантинг-тина в широком спектре биологических функций, включая транспорт белков и везикул, заякоривание цитоскелета, клатрин-опосредованный эндоцитоз, постсинаптиче-ский сигналинг, регуляцию транскрипции и анти-апоптотические процессы [Imarisio et al., 2008].

Образование мутантным хантингтином белковых агрегатов является одной из характерных черт развития БХ как у людей [Di-Figlia et al., 1997; Gutekunst et al., 1999],так и у модельных животных [Davies et al., 1997; Slow et al., 2003; Wheeler et al., 2000]. Сначала агрегаты были описаны только в ядре, однако последующие работы выявили их также в цитоплазме и отростках нейронов [Gutekunst et al., 1999]. Следует отметить, что белковые агрегаты присутствуют и в случае других полиглута-миновых болезней, таких как SCA-1 [Skinner et al., 1997], SCA-3 [Paulsen et al., 2008], SBMA [Li et al., 1998] и DRPLA [Becher et al., 1998], наталкивая на предположение о схожих механизмах развития этих нейродегенеративных заболеваний. Похожая агрегация наблюдается и в случае прионов, содержащих глутамин-аргинин-богатые участки [Si et al., 2010; Wickner et al., 2007]. Некоторые исследователи считают, что именно способность к агрегации является ключевым фактором в патогенности полиглутаминовых белков с одной стороны и нормального функционирования непатогенных прионов - с другой [Fiumara et al., 2010].

С тех пор, как впервые были обнаружены агрегаты хантингтина, продолжается спор о том, являются ли они патогенными или главную роль в развитии нарушений играют мономеры хантингтина. Среди вероятных причин связи агрегации с патогенезом называют нарушение нормальных функций хангтинг-тина из-за вовлечения свободного белка в агрегаты, блокирование агрегатами функций убиквитин-протеасомной системы или транскрипционных факторов. С другой стороны, экспериментальные исследования показали отсутствие корреляции между формированием агрегатов и патологическими изменениями в нейронах [Bennet et al., 2005; Yu et al.,

2002]. Напротив, было выявлено, что нарушения в работе убиквитин-протеасомной системы при БХ могут предшествовать накоплению агрегатов [Bennet et al., 2005; Mitra et al., 2009], и что агрегаты в большей степени скапливаются в нейронах коры и интернейронах стриатума, а не в наиболее чувствительных к БХ средних шипиковых нейронах [Gutekunst

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком