БИОФИЗИКА, 2009, том 54, вып.4, c.710-717
БИОФИЗИКА СЛОЖНЫХ СИСТЕМ
УДК 577.3
ЧИСЛЕННОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ВЗАИМНОЙ СИНХР ОНИЗАЦИИ
АВТОКОЛЕБАНИЙ ПР ОЛИФЕРАТИВНОЙ АКТИВНО СТИ ЭПИДЕР МИСА В ОЧАГАХ ПОРАЖЕНИЯ КОЖИ ПР И П СОР ИАЗЕ
© 2009 г. М.В. Лаптев, Н.К. Никулин
Федеральное государственное учреждение «Нижегородский научно-исследовательский кожно-венерологический институт Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», Нижний Новгород
Поступила в р едакцию 19.02.07 г.
П р едставлены результаты численного моделирования взаимной синхронизации автоколебаний гиперпр олиферации кер атиноцитов в очагах поражения при псо р иазе. Показано, что с помощью этого явления можно объяснить такие ранее не понятные факты развития болезни, как: 1) фигур ное расположение патологических элементов; 2) неожиданное обострение процесса через короткое время после проведенного лечения; 3) длительное существование очагов на ограниченном участке кожи или, наобор от, их быстр ое распр о стр анение по всей поверхности тела больного.
Ключевые слова: эпидермис, пролиферативная активность; автоколебания, численное моделирование.
Псориаз - это хроническое кожное заболевание мультифактор иальной пр ир оды, характеризующееся гиперпролиферацией клеток эпидермиса, нарушением их кератинизации, воспалительной реакцией в дерме, изменениями в различных органах и системах организма. Причина заболевания остается невыясненной. Ни одна из предлагавшихся ранее или существующих гипотез не является общепризнанной.
До настоящего вр емени не решен вопрос о ведущей роли эпидермиса или дермы в развитии псориаза. Основная роль отводится, как правило, нарушениям в эпидермисе. Предполагают наличие генетического дефекта в кератиноци-тах, вызывающего их гиперплазию [1].
Начало псориаза у разных больных неодинаково. Чаще в начале заболевания высыпаний на теле немного, они длительное время могут сохраняться на одних и тех же местах, постепенно прогрессируя, обычно под влиянием каких-либо провоцирующих факторов. После инфекционных заболеваний, тяжелых нервных потрясений, лекарственной непереносимости может ср азу развиться (чаще в детском и молодом возрасте) обильная сыпь, с множеством элементов, как правило, мелких, величиной от булавочной головки до чечевицы, отечных, усеивающих весь кожный покров.
Для псориаза характерна симметричность поражения, хотя может наблюдаться и одностороннее (зостер иформное) расположение, склонность высыпаний к периферическому рос-
ту, быстр ому увеличению размеров патологических элементов до чечевицы (psoriasis lenticularis) или небольшой монеты (psoriasis nummularis), слиянию в бляшки (psoriasis en plaque), которые могут быть изолиpованными, небольшими или ^упными и, в свою очеpедь, сливаться, занимая обшиpные участки кожного полова (psoriasis diffusa). П pи этом могут возникать очаги ropажения с фигуpными очеpта-ниями - кольцевидными, дугообpазными, cеp-пигинозными (psoriasis anularis; s. figurata, gyrata, serpiginosa, geographica). Могут возникать ми^оциклические очаги за счет слияния мелких бляшечных элементов [2].
П p ичины появления пpи псо pиазе элементов pазличной конфигуpации, а также то, почему у одних больных сыпь долгое вpемя занимает о^аниченные участки кожи, а у дpугиx cpазу усеивает всю повеpxноcть тела, до сих rop остаются неясными.
В 2003 году в жуpнале «Биофизика» [3] нами была опубликована статья, посвященная математическому моделиpованию аутокpинной pегуляции пpолифеpации эпидеpмиcа в здоpо-вой и поpаженной псоpиазом коже. В этой статье аналитически и численно была показана возможность возникновения в очагах поpаже-ния больных данным заболеванием автоколебаний концентpации кеpатиноцитов в пpоли-феpиpующем и вышележащем непpолифеpиpую-щем (мальпигиевом) слоях эпидеpмиcа. Это позволяет выдвинуть гипотезу о том, что неко-
торые из указанных выше клинических проявлений могут возникать при взаимодействии близко р асположенных патологических очагов путем передачи в межклеточном пространстве эпидермиса сигнальных молекул, оказывающих влияние на регуляцию скорости протекания в них митотических актов. В случае большого расстояния между элементами дополнительно можно предположить влияние эндокринной, нер вной и иммунной систем организма на выработку кератиноцитами различных медиаторов клеточного деления. Результатом такого взаимодействия будет взаимная синхронизация гипер пр олифер ации кер атиноцитов в связанных очагах поражения, в результате чего очаги будут развиваться на коже либо одновременно (синфазно), либо, наоборот, асинхронно, создавая хар актерную клиническую картину заболевания.
Для более детального изучения этого явления нами было проведено численное исследование ряда систем обыкновенных дифференциальных уравнений, описывающих несколько связанных дискретных генераторов колебаний (реакторов) с полным внутренним перемешиванием, имитирующих очаги поражения при псориазе. Задачей численного эксперимента был анализ таких эффектов, как захват фаз колебаний, синхронизация в цепочках ансамблей попарно взаимодействующих автоколебательных систем, самосинхронизация в группах осцилляторов, связанных по типу «каждый с каждым» (глобально). Анализ осуществлялся в пр ограммной ср еде Matfoad 2000 Pro. Для большей р еалистичности моделей учитывали наличие шума. Шум моделировали с помощью функции rnd(y) - генератора псевдо случайных чисел с равномерным распределением в интервале [0,y ]. Анализ проводили в двух вар иантах: при воздействии слабого ограниченного и сильного шума. П ри этом параметры модели умножали на выражение [rnd(-y) + rnd(y)], а значения y выбирали в зависимости от поставленной задачи. В процессе численного исследования варьировали значения коэффициентов диффузии, расстояние между очагами и управляющие параметры, от котор ых зависела амплитуда (мощность) колебаний.
В общем виде система уравнений для исследования синхронизации пр остранственно распределенных на поверхности кожи очагов псориатического поражения имела вид:
X11 =
X11X12 30,69 + X12
X12 = 0,62X
- 0,62X 12 + I11, 0,62X 11X12
12
30,69 + X
g1X12 + I12,
12
• Xk 1Xk 2 ,1 = £ . ^ - 0,62Xk,1 + Ik,1
Xk,2 = 0,62X
30,69 + Xk 2
0,62Xk ,1Xk ,2
(1)
k,2
30,69 + X
■ gkX 1,2 + Ik,2,
k,2
Xn 1Xn 2
X-,1 = ^nrrnb - 0,62Xn,2 + In,L
,2
Xn,2 = 0
30,69 + Xn
0,62Xn,1Xn,2
2 --J-^^b2 - g X2„ + I 2,
n,2 30,69 + Xn n n,2 n,2
n,2
где Хц, Х12 - концентрации кератиноцитов в пр олифер ирующем и мальпигиевом слоях ¡-го очага поражения соответственно; Х;1,Х;2 - скорости их изменения; 8; - управляющие параметры системы пролиферации эпидермиса, имеющие физический смысл удельной скорости подавления собственного деления клетками мальпигиева слоя; 1{1 I¡2 - уравнения связи между очагами. Каждая пара уравнений системы описывает динамику клеточной пролиферации одного из п очагов поражения кожи. Указанные численные значения параметров соответствуют таковым, вычисленным для модели аутокринной регуляции пролиферации [3] на основании данных исследования клеточной кинетики эпидермиса при псориазе, приведенных в литературных источниках.
Большой интерес в рамках нашего исследования представлял анализ моделей, имитирующих цепочки попарно связанных близко расположенных патологических элементов. Свойства синхронизации в этом случае зависят от числа осцилляторов, а также от вида и силы взаимодействия между каждой парой колебательных систем. Нами был проведен численный анализ взаимной синхронизации нескольких (от двух до десяти) попарно связанных патологических очагов, частота автоколебаний которых изменялась от первого к последнему элементу в среднем с небольшим постоянным шагом. Анализировали два возможных вида взаимодействия между элементами ансамбля: цепочка из очагов, расположенных в линию, и цепочка кольцеобразно связанных элементов.
Ур авнения связи в этом случае выражали через коэффициенты диффузии медиаторов клеточного деления:
4,1 - ^ (Хк-1,1 + Хк+1,1 - 2Xk ,1)
4,2 - Dk,2Í l | (Хк-1,2 + Xk+1,2 - 2Xk,2)
k = 2,3, ..., (Н- 1),
2
111 - »П^ I (Х21 - Х 1l),
2
112 - 1 I (Х22 - Х 12),
1н,1 - DН,l|^7J (ХН-1,1 - Xн,l), 1н,2 - ^дЦн"1 (Хн-1,2 - Хн,2),
2
111 - I (Х21 + ХН,1 - 2Х 1l),
I IV'»-21 1 '
2
112 - у I (Х22 + Хн,2 - 2Х 12),
2
1н,1 - ^,1|7 I (Х11 + Хн-1,2 - ^нД^
(2)
(3)
(4)
-Н,1 - Н,1\ I IV'41 т лн-1,2
1н,2 - ^^^н,2^ПНЦ (Х12 + Хн-1,2 - 2Хн,2).
Здесь Di 1, Di2 - коэффициенты диффузии медиаторов клеточного деления в каждом из слоев г-го очага поражения, н - число очагов, I - расстояние между ними. Согласно полученным ур авнениям, диффузия медиатор ов пр иво-дит к взаимному изменению концентраций ке-ратиноцитов в пролиферирующем и мальпигие-вом слоях смежных очагов поражения. Уравнение (2) описывает связи между патологическими элементами, расположенными внутри цепочки, уравнения (3) и (4) - связи первого и последнего очагов соответственно в отсутствие (линейная конфигурация) и при наличии (кольцеобразная конфигурация) взаимодействия между ними.
Простейшим вариантом такой модели является система, описывающая взаимодействие двух локально связанных очагов поражения. В
общем случае взаимодействие двух систем несимметрично: либо один осциллятор мощнее другого, либо они влияют друг на друга в разной степени, либо и то и другое одновременно. Численный анализ такой модели показал, что пр и слабой связи между очагами синхронизации не наблюдается (рис. 1а). Из-за наличия шума были заметны диффузия фазы и случайные флуктуации частоты колебаний. П ри достаточно сильной связи между элементами и слабом ограниченном шуме наблюдалась синхронизация (р ис. 1б). В тер минах захвата фаз можно сказать, что имела место тенденция к колебаниям концентрации керати-ноцитов в фазе (притягивающее взаимодействие) с некоторым промежуточным значением частоты синхронных колебаний. Фаза слегка флуктуировала около своего среднего значения. Аналогичные изменения наблюдали и при сильном шуме, но из-за его дестабилизирующего влияния при более высоких значениях параметров связи.
В случае десяти взаимодействующих очагов модель также продемонстрировала отсутствие с
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.