БИОФИЗИКА, 2009, том 54, вып.1, С.6Н 76
-- -- —- БИОФИЗИКА СЛОЖНЫХ СИСТЕМ = -
УДК 519.6
ЧИСЛЕННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ УСТОЙЧИВОСТИ НЕКОТОРЫХ АВТОВОЛНОВЫХ РЕШЕНИЙ В МАТЕМАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ
СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ
© 2009 г. И.А. Куриленко, А.И. Лобанов, A.B. Украинец
Московский физико-технический институт (государственный университет), 141700, Долгопрудный Московской области, Институтский пер., 9 E-mail: alexey@crec.mipt.ru Поступила в редакцию 19.08.08 г.
Рассмотрена устойчивость некоторых типов решений системы уравнений математической модели динамики свертывания крови. Для исследования устойчивости использованы как численное решение возмущенных задач, так и аппарат сопряженных уравнений. Сделан вывод об устойчивости спиральных волн и о неустойчивости бегущих импульсов при параметрах, соответствующих хаотическому режиму в точечной задаче.
Ключевые слова: свертывание крови, модель, устойчивость автоволновых решений.
В последние годы большое число теоретических и экспериментальных работ посвящено изучению одной из важнейших защитных систем организма - системы свертывания крови. Математическое моделирование процесса свертывания помогает осмыслить накопленный экспериментальный материал и выбрать адекватные гипотезы устройства этой сложной системы.
В работах [1,2] показано, что в экспериментах in vitro в отсутствие конвективных потоков рост тромбов прекращается. При этом образующиеся тромбы могут иметь сложную структуру. Могут образовываться слоистые тромбы, в том числе с конечным числом слоев. Таким образом, даже в однородной среде без гидродинамических потоков автоволна свертывания может останавливаться ранее, чем свернется вся имеющаяся в экспериментальной установке плазма крови. Гипотеза о наличии в системе реакций дополнительного белка, обеспечивающего самоускоряющийся характер наработки ингибитора системы, позволила сформулировать феноменологическую модель, описывающую пространственные аспекты динамики свертывания крови [2]. В настоящее время в системе свертывания кандидат на роль такого белка неизвестен [3].
Один из режимов, характерных для возбудимых сред - спиральные волны [4]. Такие
Сокращения: ОДУ - обыкновенные дифференциальные уравнения, БИ - бегущие импульсы.
волны экспериментально регистрируются в среде с реакцией Белоусова-Жаботинского. Спиральные волны представляют собой главный тип элементарных самоподдерживающихся структур в однородных возбудимых средах. Численные расчеты показывают, что в широком диапазоне параметров из плоской полуволны со свободным концом рождается вращающаяся вокруг центра с постоянной угловой скоростью спиральная волна.
Задача об устойчивости спиральных волн рассматривалась, в частности в работах [4,5]. Одним из способов исследования их на устойчивость является сведение системы «реакция-диффузия» к уравнению Гинзбурга-Ландау (или к уравнению Курамото-Цузуки) и рассмотрению свойств двумерного уравнения [5].
Одной из целей работы является исследование устойчивости бегущих волн и других автоволновых решений в системе свертывания крови. Для исследования устойчивости пространственно-неоднородного решения могут применяться различные методы, такие, например, как серийные расчеты задачи с различными параметрами, или иной математический аппарат. Одной из проблем серийных расчетов является длительное интегрирование по времени до достижения установившегося конечного состояния, например, при моделировании решений с остановившимися импульсами. Одним из фундаментальных математических методов, позволяющих преодолеть трудности, возникающие при решении многих проблем, следует отметить аппарат сопряженных уравнений.
ЧИСЛЕННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ УСТОЙЧИВОСТИ ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ
Значения параметров модели
Важнейший компонент системы свертывания крови - тромбин - образуется в результате каскада протеолитических реакций и вызывает образование фибрина. Полимеризация фибрина ведет к появлению сгустка. Несколько петель положительной обратной связи в каскаде реакций приводят к автокаталитическому характеру наработки тромбина [3]. В результате рассмотрения полной системы уравнений, описывающей биохимические реакции свертывания, был сделан вывод о том, что распространение тромбина в распределенной среде носит автоволновой характер [3]. Этот факт не зависит от сделанных в модели упрощений. Ранее большинство моделей системы свертывания крови ограничивалось рассмотрением только гомогенной кинетики, т. е. кинетики с перемешиванием. В Гематологическом научном центре РАМН была построена количественная модель, опирающаяся на известную биохимическую схему реакций плазменного звена системы свертывания [6-10]. Добавление к этой модели гипотезы о переключении активности тромбина, последующая редукция и упрощение привели к следующей системе уравнений [7]:
ди
— = ОАи + К-,им>( 1 - и)
5/ IV/
1 +К2и 1 + К3У
д1
= £>Ду + К5и2 ~ КЬУ,
дц>
— = БАм? + и - КАм>. 31 4
К, Кг К, Кб
_6,85_ 0-20 2,36 0,087 17,0 0-0,3
(1)
(2)
(3)
Уравнения (1) - (3) записаны в безразмерном виде. Первое уравнение системы описывает изменение концентрации активатора системы свертывания - тромбина (автокаталитическая переменная и). Второе уравнение описывает изменение концентрации ингибитора свертывания - протеина С (переменная у). Третья переменная модели (м>) играет роль катализатора производства тромбина и соответствует XIа фактору свертывания. Характерные значения параметров модели приведены в таблице.
Значение коэффициента диффузии £) = 0,00026 одинаково для всех трех веществ. Это значение определено на основе экспериментальных данных [2]. Для всех метаболитов свертывания в качестве граничных условий принимаются условия отсутствия потока вещества через
«
границы области — = 0. Активация свертыва-дп
ния моделируется областью ненулевой концентрации тромбина. В начальный момент времени концентрации остальных метаболитов полагаются нулевыми.
Удобно рассматривать решение системы (1) - (3) при изменении значений параметра К2, определяющего скорость производства активатора (тромбина), и параметра К6, определяющего скорость инактивации ингибитора.
Такое исследование для одномерной модели и для соответствующей точечной системы обыкновенных дифференциальных уравнений (ОДУ) проведено ранее [7,8]. Среди «экзотических» пространственных режимов в этой задаче отметим распространение автоволны тромбина с остановкой на конечном расстоянии от мссга активации [3]. В результате формируется стационарная структура тромбина. Среди автоволновых решений есть также традиционные волны переключения, бегущие импульсы (БИ), режимы с генерацией эховолн тромбина, когда одна автоволна концентрации после деления исходной распространяется в обратном направлении.
Тем не менее результат исследования устойчивости стационарных структур в одномерном случае с помощью решения сопряженных уравнений приводит к выводу об устойчивости таких решений [7]. Вызывает интерес вопрос об устойчивости в многомерном случае, а также о существовании классических автоволновых решений типа спиральных волн.
ЧИСЛЕННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ УСТОЙЧИВОСТИ. ЗАДАЧИ С МАЛЫМИ ВОЗМУЩЕНИЯМИ
Для численного решения системы уравнений (1) - (3) использовали схему расщепления по физическим процессам. На первом этапе схемы расщепления для каждой ячейки сетки, где концентрации активных метаболитов отличны от нуля, решали соответствующую систему обыкновенных дифференциальных уравнений, описывающую кинетику производства и расходования метаболитов. Для решения жесткой системы ОДУ использовали метод Гира третьего порядка аппроксимации [11]. На разгонном участке счета использован явный метод Рунге-Кут-
Рис. 1. Т - 500. Распределение тромбина. Разрыв переднего фронта.
ты четвертого порядка. При используемых начальных условиях на малых временах система ОДУ, описывающая кинетику тромбообразова-ния, не является жесткой, вследствие чего оказывается пригодным явный метод. На второй стадии расщепления по физическим процессам решали двумерные уравнения диффузии. Использовали метод переменных направлений.
Режим останавливающегося импульса. Рассмотрим результаты расчетов для двумерной задачи в области параметров, которая в одномерном случае соответствует остановке бегущих импульсов активатора на конечном расстоянии от места активации и образованию устойчивой структуры тромбина [7,8].
Одиночную стационарную структуру тромбина численно исследовали на устойчивость к малым пространственным возмущениям начальных данных, задаваемым в виде гармоник:
ифс,у) = и()(х).| 1 + Рсоя
где Р - амплитуда возмущения; к - число гармоник возмущения; Ь - размер расчетной области по оси У (варьируется в пределах от 1 до 2); и0(х) - начальное невозмущенное распределение тромбина - функция вида «ступеньки».
При значениях параметров К2 = 12, К6 = 0,058 в системе формируется одна стационарная структура тромбина. Амплитуда возмущения, при которой данное решение теряет устойчи-
вость, увеличивается примерно линейно от Р = 0,2 при к = 1 до Р = 0,5 при к = 5.
Возмущения с амплитудой ниже пороговой не приводят к качественному изменению решения, формируется бегущий импульс тромбина, который затем останавливается на конечном расстоянии от места активации и существует неограниченно долго. При превышении порогового значения такое решение теряет устойчивость и система приходит к тривиальному положению равновесия.
Иные результаты были получены для значений параметров К2 = 8,2, К6 = 0,0742, при которых в одномерном случае решение зависит от ширины начального распределения тромбина [8]. При Р = 0,1, так же как и в предыдущем случае, формируется одна стационарная структура тромбина (в одномерной задаче - две структуры). Но при данных параметрах характер решения системы существенно меняется при увеличении амплитуды возмущения до Р = 0,3: появляется область с ненулевой концентрацией тромбина за задним фронтом бегущего импульса. Колебания концентрации тромбина за фронтом импульса являются апериодическими. При времени Т = 460 теряется начальная симметрия решения, в ходе дальнейшего расчета наблюдается разрыв переднего фронта бегущего импульса (рис. 1).
Зат
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.