БИОХИМИЯ, 2012, том 77, вып. 7, с. 827 - 846
УДК 577.017
ЧТО ТАКОЕ «ФЕНОПТОЗ» И КАК С НИМ БОРОТЬСЯ?
Обзор © 2012 г. В.П. Скулачев
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского и факультет биоинженерии и биоинформатики, Москва 119991; электронная почта: skulach@genebee.msu.ru
Поступила в редакцию 11.05.12
Феноптоз — гибель организма, запрограммированная в его геноме. Примеры феноптоза описаны у прокариот, одноклеточных эукариот и всех трех царств многоклеточных эукариот (животных, растений и грибов). Демонстративны случаи быстрого (острого) феноптоза, когда включение специальной биохимической программы приводит к немедленной смерти организма. Быстрое, в считанные дни, старение растений, размножающихся однократно, описано как феноптоз, контролируемый известными генами и осуществляемый «ядовитыми» фитогормонами типа абсцизовой кислоты. У сои смертоносный сигнал передается по ксилеме от созревших семян к листьям, вызывая листопад и гибель растения. Выключение двух генов Arabidopsis ШаНапа, необходимых для цветения и образования семян, предотвращает быстрое старение и резко продлевает жизнь этого растения, которое переключается с полового на вегетативное размножение, превращаясь из травы в кустарник с одеревеневшим стволом. Безусловно, запрограммирована смерть тихоокеанского лосося сразу после нереста. Гибели животного предшествует появление всего за несколько дней биохимических и морфологических признаков вплоть до образования в мозгу амилоидных бляшек, типичных для медленного старения позвоночных. Этот факт и результаты целого ряда других наблюдений свидетельствуют о том, что медленное старение многократно размножающихся животных и растений также запрограммировано, будучи завершающим этапом онтогенеза. Предполагается, что постепенное ослабление различных функций организма при медленном старении повышает давление естественного отбора и, тем самым, ускоряет биологическую эволюцию. В качестве рабочей гипотезы медленное старение высших животных и человека объясняется увеличением с возрастом количества активных форм кислорода (АФК) в митохондриях, что активирует апоптоз и уменьшает число функционирующих клеток в органах и тканях. Описана группа соединений типа 8кр, содержащих пластохинон (растительный аналог СоР) и проникающий катион, адресованный в митохондрии как единственные органеллы, имеющие разность потенциалов на мембране с минусом внутри органеллы. Показано, что такие соединения резко уменьшают количество АФК в митохондриях, продлевают жизнь грибов, беспозвоночных, рыб и млекопитающих и замедляют развитие большой группы старческих болезней и других признаков старения. Успешно завершены клинические испытания капель 8кр1 как средства против одной из старческих патологий — «синдрома сухого глаза», считавшегося неизлечимым. Новый антиоксидант уже поступил в аптеки. Таким образом, 8кр1 оказался первым лекарством, адресованным в митохондрии и используемым в медицинской практике.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: эволюция, феноптоз, запрограммированное старение, митохондрии, антиоксидан-ты, терапия синдрома сухого глаза.
Как-то я спросил своего старого друга, знаменитого стиховеда М.Л. Гаспарова: «Михаил Леонович! Как бы Вы назвали запрограммированную смерть организма, если похожее явление применительно к отдельной клетке называется «апоптоз»? — «Феноптоз!» — не задумываясь, ответил академик.
Принятые сокращения: А^ — трансмембранная разность электрических потенциалов; АФК — активные формы кислорода; БЛМ — бислойная плоская фосфолипидная мембрана; МйоР — убихинонилдецилтрифенилфосфоний;
— производные пластохинона и проникающих катионов ^к+); 8кр1 — пластохинонилдецилтрифенилфосфоний; — пластохинонилдецилродамин-19.
Памяти моего друга Михаила Леоновича Гаспарова
Дело было в 1997 г., а сегодня, спустя 15 лет мы выпускаем первый (и, надеюсь, не последний) номер журнала с этим словом на обложке. В случае успеха журнал будет издаваться как серия специальных выпусков «Биохимии» («Biochemistry», Moscow) одновременно на русском и английском языках. С 1990 г. импакт-фактор «Биохимии» вырос почти на порядок, так что она уже стала одним из самых цитируемых российских журналов, причем наибольший вклад в цитирование внесли специальные тематические выпуски, составленные в основном из обзорных статей ведущих российских и зарубежных ученых [1]. На редколлегии в январе 2012 г. было
решено попытаться сделать некоторые из таких выпусков периодическими. Настоящий выпуск носит название «Биохимия. Феноптоз» (аналогично, например, «Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.»). В составлении и публикации первого тома нового издания мне как редактору-составителю помогали мои заместители Дж. Либер-тини (Италия) и Р.Д. Озрина (Россия), Р. Лозиер (США, редактор английской версии), В.Н. Ани-симов (Россия), М. Благосклонный (США), Л.А. Гаврилов (США), Т. Голдсмит (США), Д.Б. Зо-ров (Россия), В.Б. Иванов (Россия), В. Лонго (США), К. Льюис (США), В.Н. Манских (Россия), А.В. Марков (Россия), Дж. Миттельдорф (США), Ф.Ф. Северин (Россия) и М.В. Скула-чев (Россия). Им всем я хотел бы выразить свою искреннюю благодарность (особенно признателен тем из них, кто еще и написал статьи в этот номер). Блестящая работа биохимика-переводчика А.Ю. Бжиска конечно же должна быть также отмечена.
«Феноптоз» — генетически запрограммированная смерть организма [2—4] . Как правило, программа смерти закодирована в геноме гибнущего существа и представляет собой цепь биохимических событий, вызывающих в конечном итоге его самоубийство. Вот почему явление феноптоза служит объектом исследований, проводимых прежде всего биохимиками. Реже смерть наступает в результате поведенческой реакции, закодированной в геноме гибнущего индивида, его сексуального партнера или близкого родственника жертвы [2, 3, 6].
ПРИМЕРЫ ФЕНОПТОЗА
Прокариоты. Примеры явлений феноптоза можно найти во всех царствах живых организмов. Уже у прокариот обнаружены гомологи эукариотических генов, которые в клетках высших участвуют в апоптозе, т.е. клеточном самоубийстве [5]. У бактерий существуют системы долгоживущий токсин—короткоживущий антитоксин, когда клетка медленно синтезирует белок, потенциально способный ее убить. Такого убийства не происходит, пока аминокислоты, необходимые для синтеза белков, находятся в достаточном количестве, так как быстро синтезируется другой белок — антитоксин, образующий неактивный комплекс с токсином. Токсины не только медленно синтезируются, но и также медленно распадаются. Антитоксин распадается быстрее токсина. Следствием этих соотношений оказывается ситуация, когда уменьшение количества свободных аминокислот ве-
дет к исчезновению антитоксина, в то время как количество токсина лишь незначительно уменьшается. Токсин, освобождаясь из комплекса с антитоксином, активируется и убивает бактерию. В результате концентрация бактерий снижается, а стало быть, снижается и потребление ими аминокислот. В конце концов количество аминокислот в немногих бактериях, оставшихся в живых, увеличивается до достаточного для синтеза белков, и возникает возможность образования антитоксина, связывающего избыток токсина [7, 8]. Существенно, что недостаток не только аминокислот, но и субстратов дыхания и кислорода, появление в среде поллютан-тов (ингибиторов транскрипции, трансляции или энергетического обмена) и другие неблагоприятные факторы, тормозящие биосинтез белков, могут включать феноптозную систему токсин—антитоксин как последнюю линию защиты бактериальной популяции от полного вымирания [8].
Дрожжи как пример одноклеточных эукариот. Ф.Ф. Севериным и сотрудниками было показано, что давно известное явление токсичности избытка феромонов для клетки-полового партнера у дрожжей следует отнести к явлениям фе-ноптоза [9—12]. Половые партнеры этих одноклеточных, обозначаемые буквами А и В, выделяют короткие пептиды (соответственно а и в), специфически рецептируемые клетками другого пола, где они вызывают определенные биохимические и морфологические изменения, благоприятные для полового размножения. Дрожжи не обладают механизмом активного движения. Они броунируют в жидкой среде и, случайно сталкиваясь, склеиваются на какое-то время, необходимое для переноса ДНК из клетки-донора в клетку-реципиента. Если такое склеивание оказывается неудачным, клетки уже не могут разойтись, но продолжают выделять феромоны в узкую межклеточную щель. Оказалось, что в этом случае феромоны становятся убийцами клеток, имеющих соответствующие рецепторы (т.е. феромон а убивает клетки типа А, а феромон в — типа В). Эффект абсолютно специфичен (т.е. никакой избыток феромона а не влияет на клетки В, как и избыток феромона в — на клетки А). Избыток феромона а, добавленный к суспензии клеток А, запускает следующий каскад событий:
активацию особой протеинкиназы, необходимой для биосинтеза каких-то белков, вызывающих резкое увеличение количества Са2+ в ци-тозоле;
стимуляцию дыхания, увеличение мембранного потенциала и мощную генерацию активных форм кислорода (АФК) в митохондриях,
что сопровождается фрагментацией протяженных митохондрий в мелкие сферические;
последующее падение потенциала, набухание митохондрий и выход из них цитохрома c (по-видимому, из-за разрыва внешней митохонд-риальной мембраны).
Описанный каскад сильно напоминает таковой при апоптозе животных клеток [8]. Биоэнергетический смысл феноптоза дрожжей, вызываемого избытком феромона, может состоять в стимуляции перехода этих одноклеточных от вегетативного размножения к половому. В свою очередь, этот эффект является ответом на ухудшение внешних условий. По сути феромон выбраковывает клетки, оказавшиеся не способными к половому размножению, которое призвано увеличить разнообразие потомства и, стало быть, повысить шансы на появление новых признаков, могущих оказаться полезными для приспособления к изменившейся среде обитания [11, 14]. (О других случаях апоптоза у дрожжей см. обзор [13].)
Растения. Быстрое старение растений, размножающихся только раз в жизни, служит, пожалуй, наиболее часто описываемым прим
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.