научная статья по теме DAX1 – НЕОБЫЧНЫЙ ПРЕДСТАВИТЕЛЬ СУПЕРСЕМЕЙСТВА ЯДЕРНЫХ РЕЦЕПТОРОВ С РАЗНООБРАЗНЫМИ ФУНКЦИЯМИ Биология

Текст научной статьи на тему «DAX1 – НЕОБЫЧНЫЙ ПРЕДСТАВИТЕЛЬ СУПЕРСЕМЕЙСТВА ЯДЕРНЫХ РЕЦЕПТОРОВ С РАЗНООБРАЗНЫМИ ФУНКЦИЯМИ»

МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2015, том 49, № 1, с. 75-88

= ОБЗОРЫ

УДК 577.21

DAX1 - НЕОБЫЧНЫЙ ПРЕДСТАВИТЕЛЬ СУПЕРСЕМЕЙСТВА ЯДЕРНЫХ РЕЦЕПТОРОВ С РАЗНООБРАЗНЫМИ ФУНКЦИЯМИ

© 2015 г. А. С. Орехова1, П. М. Рубцов12*

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук, Москва, 119991 2Московский физико-технический институт (государственный университет) (МФТИ), Долгопрудный, Московская обл., 141700 Поступила в редакцию 01.09.2014 г.

Принята к печати 03.09.2014 г.

Ядерные рецепторы — активируемые лигандами факторы транскрипции — играют важную роль в регуляции метаболизма, гомеостаза, дифференцировки и развития, а также в патогенезе многих заболеваний. Активированые лигандами ядерные рецепторы связываются со специфическими нуклеотидными последовательностями в генах-мишенях и активируют их экспрессию. Известны природные лиганды большинства ядерных рецепторов. Необычный представитель суперсемейства ядерных рецепторов белок DAX1 не имеет лиганда и лишен типичного ДНК-связывающего домена. Двадцать лет назад было установлено, что DAX1 играет важную роль в регуляции развития надпочечников и гонад, а также в биосинтезе стероидных гормонов, однако молекулярные механизмы его действия оставались не до конца выясненными. DAX1 способен к взаимодействию со многими представителями суперсемейства ядерных рецепторов, а также с различными корепрессорами и коактиваторами транскрипции, а его функции не ограничиваются регуляцией развития надпочечников и гонад и участием в стероидогенезе. За последние годы прояснилась роль DAX1 в патогенезе Х-сцепленной гипоплазии надпочечников и дозозависимой реверсии пола. Установлено, что DAX1 является важным элементом сети факторов транскрипции, поддерживающих плюрипотентность эмбриональных стволовых клеток мыши. В настоящем обзоре рассмотрены современные представления о свойствах, функциях и механизмах действия DAX1. Охарактеризованы особенности взаимодействия DAX1 с разными белковыми партнерами. Приведены примеры корепрессорного и коактиваторного влияния DAX1 на транскрипцию генов-мишеней. Обсуждена роль DAX1 в патогенезе наследственных заболеваний, а также возможная связь белка DAX1 с онкоэндокрин-ными патологиями и его роль в самообновлении эмбриональных стволовых клеток мыши.

Ключевые слова: ядерные рецепторы, БЛХ1 (КК0В1), факторы транскрипции, транскрипционные ре-прессоры, белок-белковые взаимодействия, экспрессия генов, стероидогенез, дифференцировка клеток, Х-сцепленная врожденная гипоплазия надпочечников, дозочувствительная реверсия пола, эмбриональные стволовые клетки, плюрипотентность.

DAX1 - UNUSUAL MEMBER OF NUCLEAR RECEPTORS SUPERFAMILY WITH DIVERSE FUNCTIONS, by A. S. Orekhova1, P. M. Rubtsov12* (1Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences, Moscow, 119991 Russia; *e-mail: rubtsov@eimb.ru; 2 Moscow Institute of Physics and Technology (State University), Dolgoprudny, Moscow Region, 141700 Russia). Nuclear receptors (NRs) are ligand-activated transcription factors that play an important role in metabolism, homeostasis, differentiation and de-

Принятые сокращения: AR — рецептор андрогенов; DBD — ДНК-связывающий домен; EGF — фактор роста эпидермиса; ER — рецептор эстрогенов; ERRy — рецептор у, родственный рецептору эстрогенов; EWS — ген саркомы Юинга; FXR — рецептор Х фарнезоидов; GR — рецептор глюкокортикоидов; GRIP1 — белок 1, взаимодействующий с рецептором глюкокор-тикоидов; HNF4a — ядерный фактор 4а гепатоцитов; LBD — лиганд-связывающий домен; LEF — белок, связывающийся с лимфоидным энхансером; LRH1 — гомолог 1 рецептора печени; LXRa — рецептор Ха печени; MC2R — рецептор 2 мелано-кортина; MAPK — протеинкиназы, активируемые митогенами; NFkB — ядерный фактор кВ; NR — ядерный рецептор; Nur77 (NR4A2) —рецептор фактора роста нервов IB; N-CoR — корепрессор ядерных рецепторов 1; PGC-1 — коактиватор 1 рецептора у, активируемого пролифераторами пероксисом; PPARy — рецептор у, активируемый пролифераторами перок-сисом; PR — рецептор прогестеронов; RAC-3 — родственный ras субстрат ботулинического токсина С3; RNF31 — белок 31 с доменом "ring-finger"; SF1 — стероидогенный фактор 1; SMRT — медиатор сайленсинга ретиноидных или тиреоидных рецепторов; SOX9 — белок 9 с HMG-боксом, родственный SRY; SRA — РНК-активатор стероидных рецепторов; SRC-1 — коактиватор 1 рецептора стероидов; SREBP1c — белок 1, связывающий стеролчувствительный элемент; SRY -пол-детерми-нирующий ген Y-хромосомы; StAR — стероидогенный белок быстрой регуляции; TIF-2 — фактор 2 медиаторов транскрипции; TCF — фактор Т-клеток; Wnt4 — ген 4 сигнального пути Wingless-Int.

* Эл. почта: rubtsov@eimb.ru.

velopment regulation. NRs are also involved in pathogenesis of various diseases. For most of NRs natural ligands are known. Ligand-activated NRs bind specific nucleotide sequences in target genes and induce their expression. DAX1 protein is an unusual member of NR superfamily that does not have ligand and lacks typical DNA-binding domain. It was established 20 years ago that DAX1 plays a critical role in regulation of adrenal and gonadal development and in biosynthesis of steroid hormones, however the molecular mechanisms of its action remained not fully understood. Further studies have shown that this protein can interact with many members of NR superfamily and with different co-repressors and co-activators of transcription. Its functions are not restricted to regulation of adrenal and gonadal development and steroidogenesis. Recent studies have elucidated the role of DAX1 in pathogenesis of X-linked adrenal congenital hypoplasia and dose-sensitive sex reversal. It was found also that DAX1 is an important component of transcription factors network that maintains the pluri-potency of mouse embryonic stem cells. Here we review the current knowledge on properties, functions and mechanisms of DAX1 action. The role of DAX1 in pathogenesis of inherited diseases is discussed. The specificity of DAX1 interaction with various protein partners is characterized. The examples of co-repressor and co-activator action of DAX1 on transcription are presented. The potential association of DAX1 with oncoendocrine pathologies and its role in self-renewal of mouse embryonic stem cells are described.

Keywords: nuclear receptors, DAX1 (NR0B1), transcription factors, transcriptional repressors, protein-protein interactions, gene expression, steroidogenesis, cell differentiation, X-linked congenital adrenal hypoplasia, dose-sensitive sex reversal, embryonic stem cells, pluripotency.

DOI: 10.7868/S0026898415010127

ВВЕДЕНИЕ

DAX1 (NR0B1), представитель суперсемейства ядерных рецепторов (NR), имеет необычную структуру. Большинство членов этого суперсемейства — активируемые лигандами ДНК-связы-вающие белки, которые узнают специфические нуклеотидные последовательности [1, 2], тогда как у DAX1 нет канонического ДНК-связываю-щего домена (DBD). Лиганды DAX1, несмотря на наличие у него домена, сходного с лигандсвязы-вающими доменами (LBD) других NR, не найдены. Отличительной особенностью DAX1 является его способность взаимодействовать с другими NR, а также с корепрессорами и коактиваторами транскрипции. Список природных белковых партнеров DAX1 постоянно пополняется, что указывает на многообразие функций, которые не ограничиваются участием в регуляции развития надпочечников и гонад [3, 4]. В настоящем обзоре рассмотрены современные представления о свойствах, функциях и механизмах действия DAX1. Описаны примеры взаимодействия DAX1 с различными белковыми партнерами, обобщены данные о его роли в патогенезе наследственных и онкоэндокринных заболеваний. Обсуждается связь DAX1 с белками транскрипционной сети, обеспечивающей самообновление и поддержание эмбриональных стволовых клеток.

СТРУКТУРА И ЭКСПРЕССИЯ ГЕНА DAX1

Ген NR0B1 человека, кодирующий белок DAX1 (DSS-AHC, dosage sensitive sex reversal — adrenal hypoplasia congenital critical region on chromosome X, gene 1), расположен в области р21 хромосомы Х. Этот ген состоит из двух экзонов размером 1168 и

245 п.н., разделенных интроном из 3.4 т.п.н. (рис. 1). Экзон 1 кодирует ЭБЭ-домен и часть ЬБЭ-домена, а оставшуюся часть ЬБЭ кодирует экзон 2 [5]. В 5'-области гена содержится ТАТА-бокс, сайт связывания фактора транскрипции 8Б1 (стероидо-генный фактор 1, МЯ5А1), расположенный на расстоянии 110 п.н. перед ТАТА-боксом, а также сайты связывания фактора транкрипции 8р1 (ОС-боксы) [6]. Сходное сочетание цис-регуля-торных элементов характерно для промоторных областей генов БЛХ1 не только млекопитающих, но и других позвоночных, в частности рыб [7]. Экспрессия гена БЛХ1 в эмбрионах млекопитающих начинается с момента развития гонад и надпочечников. В мышиных эмбрионах началу экспрессии гена БЛХ1 (день Е10.5) предшествует экспрессия гена 8¥1 (день Е9.5). У человека это соответствует 33-му дню эмбриогенеза [8—10]. В развивающихся гонадах эти два гена экспресси-руются одновременно, однако со временем паттерны их экспрессии начинают различаться. Экспрессия 8¥1 в семенниках мыши выше, чем в яичниках, тогда как экспрессия БЛХ1 в эмбрионах ХУ уменьшается и сохраняется только в яичниках [11—13]. Установлено, что 8Б1 необходим для инициации экспрессии БЛХ1 на ранних стадиях развития гонад, а для поддержания должного уровня экспрессии требуются дополнительные факторы, помимо БР1. В целом, экспрессия БЛХ1 наблюдается в тех же тканях, что и SF1, а именно, в развивающихся надпочечниках, гонадах, гипофизе и гипоталамусе [14, 15].

а

Хромосома X DMD GK NR0B1 MAGE IL1RAPL

LXXLL-подобные мотивы

Рис. 1. Схематическое изображение организации гена и белка DAX1 человека. а — Критическая область дозозависи-мой реверсии пола — врожденной гипоплазии надпочечников (DSS-AHC) хромосомы X человека. Прямоугольниками показаны гены дистрофина (мышечной дистрофии Дюшенна, DMD), глицеринкиназы (GK), DAX1 (NR0B1), меланом-ных антигенов семейства B (MAGE) и белка, подобного вспомогательному белку рецептора интерлейкина 1 (IL1RAPL). Стрелки показывает направление к центромере (Xcent) и теломере (Xpter). б —

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»