БИОХИМИЯ, 2014, том 79, вып. 10, с. 1392 - 1395
УДК 577.017
СТАРЕНИЕ ЕСТЬ ПРОСТОЙ ДЕПРИВАЦИОННЫЙ СИНДРОМ, ВЫЗЫВАЕМЫЙ КВАЗИПРОГРАММИРОВАННЫМ ПРЕДОТВРАТИМЫМ И ОБРАТИМЫМ ДРЕЙФОМ УСТАВОК УПРАВЛЯЮЩИХ СИСТЕМ ИЗ-ЗА НЕСООТВЕТСТВУЮЩЕГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ «ОРГАНИЗМ-СРЕДА»
Обзор
© 2014 А.В. Халявкин12*, В.Н. Крутько2
1 Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН, 119334 Москва; факс: (499)137-4101, электронная почта: antisenesc@mail.ru
2 Институт системного анализа РАН, 117312 Москва; факс: (499)783-9132, электронная почта: antisenesc@mail.ru
Поступила в редакцию 14.07.14
Известно, что есть всего две противоположные концепции происхождения старения. По одной из них, старение запрограммировано подобно тому, как генетически запрограммировано развитие от зиготы до зрелого организма. Генетически детерминированное старческое увядание связывают с необходимостью обновления состава популяции для ее адаптации и выживания. В соответствии с концепцией стохастического старения (от накопления случайных ошибок, износа), специальной программы старения нет. Есть только программа развития до состояния зрелости, которое могло бы поддерживаться неограниченно долго. Но, согласно принятым допущениям, несмотря на то, что эффективность восстановительных механизмов достаточно велика, тем не менее, она меньше 100%. Это и должно приводить к старению из-за накопления разного рода ошибок. Мы продолжили и развили другой подход, по которому и концепция запрограммированного старения, и концепция стохастического старения неверны. А старение является простым депривационным синдромом, вызванным вполне предотвратимыми и даже обратимыми дрейфами уставок управляющих систем из-за несоответствующего взаимодействия «организм—среда».
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: пластичность старения, влияния окружающей среды, происхождение старения, замедление старения, самоподдержание, обратимость старения.
По данным ВОЗ темп старения человека на 10% зависит от уровня жизни, на 20% — от генотипа, 20% — от окружающей среды и 50% — от образа жизни. Значит, экологические факторы и индуцированная ими активность, во многом влияющая на образ жизни, вносят наибольший вклад в реализацию генетического потенциала долголетия. Известно, что лишь менее 5% всех случаев болезни Альцгеймера и ~5% заболеваемости некоторыми видами злокачественных новообразований связаны с определенными аллелями, а остальные 95% — с негативными влияниями среды и образа жизни. В силу этих обстоятельств даже возможное устранение вредного влияния указанных аллельных вариантов даст лишь незначительный эффект. При прогериях из-за их очень низкой частоты эффект будет еще меньшим. Поэтому есть веские основания рас-
* Адресат для корреспонденции и запросов оттисков.
сматривать внешние воздействия и реакций на них организмов в качестве перспективного модификатора потенциала долголетия. И хотя он с трудом поддается оценке, потенциальная им-мортальность клеточных популяций, составляющих сложный организм, совместима и с неограниченностью этого потенциала, и с конечностью во времени его носителя.
Анализ закономерностей кинетики выживания когорт и статистики их смертности в зависимости от внешних условий и индуцируемых ими режимов жизнедеятельности [1] позволяет понять «почему стареет организм, состоящий из потенциально бессмертных клеток» [1, 2]. И есть веские основания полагать, что стареет он не по «программе» и не из-за постулируемой ограниченности восстанавливающих систем, а в результате функционирования в пессимальных режимах жизнедеятельности, диктуемых неадекватными условиями существования [3]. Если
СТАРЕНИЕ КАК ОБРАТИМЫЙ ДЕПРИВАЦИОННЫЙ СИНДРОМ
1393
это так, то стратегия интенсификации и экстен-сификации детализации и поисков «внутренних механизмов старения», чему посвящено подавляющее большинство исследований, может оказаться бесплодной. Хотя, после обобщения методами системной биологии массива полученных данных, эта стратегия в конечном итоге должна привести к аналогичным выводам — первопричину старения бесполезно искать внутри организма.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВАНИЯ
Снижение активности систем организма с возрастом — один из основных признаков старения. Многие полагают, что старение связано с изменением экспрессии генов, например, из-за возрастного укорочения теломер (вариант программированного старения, постулированный и отвергнутый Оловниковым [4, 5]), или с накоплением свободнорадикальных повреждений мак-ромолекулярных комплексов, особенно мито-хондриальных (вариант стохастического старения, выдвинутый Харманом). Однако ни использование мощного антиоксиданта SkQ1, тропного к митохондриям [6], ни повышение экспрессии теломеразы [7], не привели к существенному увеличению максимальной продолжительности жизни [6, 7], хотя в случае SkQ1 наблюдалось двукратное увеличение медианной продолжительности жизни. Кроме того обсуждаются возможные неканонические функции теломерных участков хромосом, в том числе расположенных внутри хромосомы, в поддержании ее целостности, формы и т.п. [8]. Известно, что клетки мышей в культуре при физиологических концентрациях О2 конститутивно экспрессируют теломеразу и не подвержены лимиту Хейфлика [9]. Тем не менее, мыши стареют. С другой стороны, отмеченная экспериментально обратимость многих признаков старения позволяет скептически отнестись к постулату о неизбежности старения.
Например, известно, что с возрастом репли-кативная активность клеток, даже стволовых, падает. Однако сохранение или воссоздание адекватных условий продлевало эту активность или восстанавливало ее до молодого уровня и in vitro [10, 11], и in vivo [12—16].
Кроме т.н. репликативного старения известно также и хронологическое старение клеток в стационарной культуре [17, 18]. Эксперименты Хохлова, обобщенные в его монографии [17], проводились на сомкнутом монослое клеток в культуре с отсутствующей или минимальной пролиферативной активностью из-за контакт-
ного торможения размножения. В течение короткого срока (1—2 недели) клетки стали проявлять признаки старения, схожие с таковыми у старых организмов [17, 18]. За этот срок культу-ральная среда истощалась, что могло моделировать снижение уровней ростовых факторов и нутриентов при старении индивидов. Если же питательную среду, обогащенную эмбриональной телячьей сывороткой, обновлять дважды в неделю, то необратимых признаков пролифера-тивного старения клеток, вышедших после годового пребывания в «стационаре», не наблюдалось [19, 20].
Аналогичные результаты по обратимости признаков старения были получены на митохондриях in vitro [21—23] и in vivo [24—26]. Обобщив результаты своих многочисленных экспериментов по восстановлению митохондриальной и общей физиологической активности старых крыс, Брюс Эймс, в частности, приводит данные по улучшению этих активностей практически до молодого уровня смесью ацетилкарнитина и ли-поевой кислоты [24], а Дэвид Синклер с соавт. — по повышению уровней NAD(+) [25, 26].
Эти и подобные им данные выявляют высокий потенциал организма противостоять старению и указывают на возможности управления этим потенциалом.
СИГНАЛЬНАЯ РОЛЬ СРЕДЫ В УПРАВЛЕНИИ СТАРЕНИЕМ
И ЗАКОНОМЕРНОСТИ СТАТИСТИКИ СМЕРТНОСТИ
Хорошо известно, что живые организмы являются самонастраивающимися системами, чутко реагирующими на внешние условия и способными менять уровень активности и свои действия в зависимости от возникающих ситуаций. Причем, даже если компоненты организма потенциально способны к неограниченно долгому самоподдержанию, реализовать эту потенцию они могут лишь в адекватном внешнем окружении [3]. Именно оно вызывает ответные режимы жизнедеятельности, которые оптимальны для функционирования организма с полным циклом восстановления. Отклонения от границ эволю-ционно сложившейся оптимальной для данного вида экологической ниши неизбежно приведет к неполному циклу восстановления и соскальзыванию организма в стареющее состояние. Эта закономерность известна даже для таких нестареющих существ как гидры. Изменением среды существования добиваются их старения.
В связи с этим интересно, что такие закономерности статистики смертности как закон Гом-
1394 ХАЛЯВКИН, КРУТЬКО
перца и корреляция Стрелера—Милдвана совместимы с изложенной концепцией возникновения старения в результате пессимального влияния среды и индуцируемого ею образа жизни
[1, 3, 8].
Непосредственное влияние генома на величину продолжительности жизни и характер старения может быть связано как с развертыванием генетической программы старения при условии ее существования, так и с генетически обусловленной «проектной» надежностью конструкции организма, ухудшающейся в процессе жизнедеятельности из-за неполного восстановления этой надежности после перманентных стохастических событий, и от комбинации этих причин. Причем, в норме влияние генома значительно только для межвидовых различий в сроках жизни (несколько порядков величин). А вклад наследственности в варьируемость внутривидовой продолжительность жизни при сопоставимых условиях составляет только ~20%. В то же время
накоплено много данных о том, что изменения внешних условий и (или) перенастройка систем управления организмом способны существенно повысить потенциал долголетия, влияя на замедление старения и даже на его остановку и обращение вспять. Это сводит сложный процесс старения особей большинства видов с многократными циклами размножения к элементарному депривационному синдрому, индуцируемому дрейфом уставок управляющих систем организма из-за неадекватного взаимодействия «организм—среда» [1, 3, 8]. Меньшинство видов с повторными циклами размножения, с т.н. негативным старением [27, 28], можно охарактеризовать элевационным синдромом. У них дрейф уставок управляющих систем организма в силу ряда причин происходит в противоположном направлении и не снижает приспособительные и иные возможности особей этих видов после достижения ими зрелости, а продолжает повышать эти возможности довольно длительное время.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Халявкин А.В. (1989) Экспериментальные указания на возможность приближения к нестареющим режимам жизнедеятельности, Механизмы пр
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.