БИОФИЗИКА, 2015, том 60, вып. 2, с. 213-224
МОЛЕКУЛЯР НАЯ БИОФИЗИКА
УДК 577.3
ДИНАМИКА КОНТУРОВ C УПРЕЖДЕНИЕМ ЗАВИСИТ ОТ ТИПА РЕГУЛЯТОРА В НЕПРЯМОЙ ВЕТКЕ РЕГУЛЯЦИИ
© 2015 г. М.А. Дук* **, А.М. Самсонов* **, М.Г. Самсонова**
*Физико-технический институт им. А.Ф. Иоффе, 194021, Санкт-Петербург, Политехническаяул., 26; **Санкт -Петербургский государственный политехнический университет, 195251, Санкт-Петербург, Политех ническая ул., 29 E-mail: duk@mail.ioffe.ru, samsonov@math.ioffe.ru, samson@spbcas.ru Поступила в p едакцию 23.12.14 г.
В генных сетях часто встречается мотив в виде контура с упреждением, в котором транскрипционный фактор регулирует экспрессию гена-мишени как напрямую, так и опосредованно, действуя на другой регулятор, который также контролирует ген-мишень. Представлены результаты математического моделирования контуров с упреждением, в которых в непрямой ветке регуляции в качестве репрессора выступают транскрипционный фактор или миРНК. Изучено поведение таких контуров во времени. Показано, что замена второго транскрипционного фактора на миРНК изменяет динамику контуров с упреждением и придает биологической системе новые свойства, критически важные для тонкой настройки протекающих в ней процессов.
Ключевые слова: контуры с упреждением, миРНК, контуры с двумя транскрипционными факторами, динамика контуров, шум.
Генные сети живого организма имеют модульную структуру и содержат некоторые характерные повторяющиеся подструктуры, называемые мотивами [1]. Математические модели таких мотивов, основанные на уравнениях химической кинетики, дают ценную информацию для понимания фундаментальных особенностей динамики генных сетей.
Одним из часто встречающихся в генных сетях мотивом является контур с упреждением, в котором транскрипционный фактор (ТФ) р е-гулирует экспрессию гена-мишени как напрямую, так и опоср едованно, действуя на другой регулятор (второй ТФ или миРНК), который также контролир ует ген-мишень. По типу суммарного влияния ветвей р егуляции на ген-мишень контуры с упреждением принято разделять на когер ентные и некогерентные. В когерентных контура х обе ветви регуляции - прямая и опосредованная - оказывают одинаковое влияние на экспрессию мишени, а в некогерентных - противоположное.
Мы будем рассматривать контуры, содержащие два ТФ, и контуры с ТФ и миРНК в качестве второго регулятора. Ограничиваясь контурами, в которых второй регулятор подавляет экспрессию мишени, мы получаем четыре
Сокращение: ТФ - транскрипционный фактор.
возможные конфигурации контуров, схематично изображенные на рис. 1. Обозначим когерентный контур, в котором обе ветви подавляют экспр ессию мишени, как 1С, а когерентный контур, в котором обе ветви активируют экспрессию мишени, как 2С. Некогерентный контур, в котором прямая ветвь активирует экспрессию мишени, а опосредованная - подавляет ее, назовем 11п-контуром, а некогерентный контур, в котором прямая ветвь подавляет экспрессию мишени, а опосредованная - активирует, назовем 21п-контуром. Для краткости, когда речь идет о контура х с двумя ТФ, будем писать «контуры 2ТФ», а когда о контурах с ТФ и миРНК - «контуры с миРНК». В 2ТФ-контурах ТФ, действующий на обе ветви регуляции, обозначим как ТФ первого уровня, а ТФ в непрямой ветви - как ТФ второго ур овня.
Описанные выше контуры хорошо известны, часто встречаются в клетке, и существует много работ, связанных с изучением их функций [2,3].
Роль миРНК в регуляторных генных сетях активно изучается в последнее десятилетие. По имеющимся оценкам экспрессия более 30% генов в клетках животных регулируется посредством миРНК (см., например, обзор [4]). В работе [1] было высказано предположение, что роль миРНК в клетке заключается в подавлении
Pис. 1. Схема рассматриваемых контуров. TFi -транскрипционный фактор первого уровня, регулирует пр одукцию целевого белка и втор ого регулятор а, в роли котор ого может быть втор ой тр анс-кр ипционный фактор TF2 или миР НК (miR). Target - ген-мишень. Стрелки означают активацию, стрелки, заканчивающиеся вертикальной черточкой, означают р епр ессию.
молекулярного шума; эта гипотеза получила подтверждение в теоретическом исследовании способности контур ов 11п с миРНК подавлять шум [5]. Позднее исследование различных контур ов с миРНК показало, что способность таких контур ов к подавлению шума в р амках рассмотренных моделей зависит как от типа контур а, так и от пар аметр ов модели [6].
В работах [2,3] исследованы функции контур ов 2ТФ в зависимости от того, какими логическими связями можно описать схему контур а.
Рассматривая контур, в котором две ветви регуляции активируют экспрессию гена-мишени, будем называть его контуром с логическим элементом «И», если для экспрессии гена-мишени необходимы оба регулято р а, если же для экспр ессии до статочно одного р егулятор а, то такой контур будет подобен элементу «ИЛИ». Распр о стр аним это пр авило на все контур ы: если действие регулято р ов на мишень пер емно -жается, то реализуется элемент «И», а если складывается, то возникает элемент «ИЛИ», но в данной работе будут рассмотрены контуры 2ТФ с логикой «И».
Большое внимание в литературе уделяется исследованию некогер ентного контур а 11п, напр имер, в работе [5] показана способность 11п-контура с миРНК подавлять шум, а функции 11п-контур а с 2ТФ изучены в работах [7-9], где установлено, что такие контур ы о собым обр а -зом реагируют на увеличение количества ТФ пер вого ур овня: сначала наблюдается р езкое увеличение («отклик») количества пр одукта гена-мишени, а потом начинается «адаптация» к новому количеству регулято р а, т .е. количество продукта гена-мишени стремится к старому зна-
чению, хотя количество регулято р а изменило сь. В работах [8,9] было показано, что фо р ма этого отклика и способность к адаптации зависят не от абсолютного значения количества ТФ первого уровня, а только лишь от относительного изменения этого количества. С ледует отметить, что р езультаты, полученные в данной р аботе, указывают на то, что способность контур ов к адаптации не является абсолютно присущим им свойством, а зависит как от используемых коэффициентов математической модели, так и от типа самой модели, что будет рассмотр ено далее.
Одна из пр облем математического моделирования биологических систем заключается в том, что, даже построив математическую модель, зачастую невозможно точно измер ить все параметры, входящие в нее, и поэтому требуется подгонка пар аметр ов к р езультатам экспер и-ментов. Математические модели, описывающие контуры с упреждением, довольно сложны, и в силу этого исследуются обычно либо в ста-циона р ном режиме, либо численно. П р и и ссле-довании стационар ного режима, очевидно, дифференциальные уравнения заменяются алгебр аическими, и пр опадает зависимость поведения модели от времени. При этом сравнить поведение р азных контур ов пр и исследовании стационарного режима невозможно, так как несложно подобрать набор параметров, при которых контуры с разной структурой приходят к одному и тому же стационарному состоянию. Численное решение ур авнений математической модели, описывающей контур, тоже не дает полной информации о динамике контуров, так как оно стр оится для заданного набор а пар а -метр ов, и для выяснения зависимости решения от какого-либо пар аметр а необходимо пр оиз-водить вычисления снова. Аналитические решения диффер енциальных ур авнений гор аздо информативнее, так как имеют вид функций от параметров, одинаковых для каждого набора этих параметров, и наглядно показывают, как функция зависит от любого из параметров задачи, позволяют оценить ее поведение во вр е-мени и ср авнить аналитические р ешения для контур ов, имеющих р азличную структуру, не прибегая к дополнительным вычислениям. К сожалению, большинство систем диффер енциальных ур авнений, котор ыми описывают биологические системы, слишком сложны и не могут быть р ешены в замкнутой фо р ме. Однако мы показали [10], что системы ур авнений для контур ов с упр еждением могут р ешаться последовательно, и уравнения, входящие в эти системы, могут быть решены аналитически при некоторых предположениях о коэффициентах.
Даже при этих ограничениях полученные решения позволяют проверить правильность найденных численных решений и сравнить их между собой для контуров с миРНК и контуров 2ТФ.
Сравнительный анализ динамических режимов функционирования контур ов с упреждением с миРНК и 2ТФ пр едставляет значительный интерес, так как контуры с двумя ТФ широко распространены в генных сетях прокариот, а контуры с миРНК встречаются только у эука-риотических организмов. Такой анализ приводит к постановке вопроса о том, какие новые свойства и особенности привносит в контуры с упр еждением замена второго ТФ на миРНК? К сожалению, как пр и исследовании роли контур ов 2ТФ, так и при исследовании контур ов с миРНК используются математические модели, основанные на весьма р азличных предположениях о биологических процессах, что сильно затрудняет сравнение результатов.
В данной работе сравнительный анализ динамического поведения контуров с упреждением с двумя ТФ и с ТФ и миРНК выполнен с использованием единого подхода, основанного на нелинейных кинетических дифференциальных уравнениях. Для удобства сравнения коэффициенты моделей подобраны так, чтобы контуры одинакового типа, но с разными регуляторами приходили бы к одним и тем же стационарным значениям.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Рассмотрим динамику контуров с упр еждением (см. рис. 1), где скорость продукции целевого белка геном-мишенью регулируется транскрипционным фактором как напрямую, так и посредством второго регулятора, которым может быть миРНК (контуры с миРНК) или другой транскрипционный фактор второго уровня (контуры 2ТФ).
Для математического описания контуров с миРНК используем модель, предложенную в работе [5] для 11п-контура и основанную на предположении, что миРНК останавливает трансляцию целевой мРНК, действуя таким образом на скорость продукции целевого белка, но при этом не р азр ушая целевую мРНК. Запишем дифференциальные уравнения, определяющие динамику количества м
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.