УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2013, том 133, № 4, с. 333-348
УДК 577.1:576.8.097.3(047)
ДОЛГОЖИВУЩИЕ В-КЛЕТКИ © 2013 г. Е. В. Сидорова
Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН, Москва
E-mail: sidorova99@hotmail.com
Рассмотрены долгоживующие В-клетки, к числу которых относятся В-клетки памяти и долгожи-вущие плазматические клетки (дПК). В отличие от "обычных" плазматических клеток (ПК), время жизни которых не превышает 2-3 дней, дПК выявляются на протяжении всей жизни организма. Они образуются при иммунизации как Т-зависимыми, так и Т-независимыми антигенами. Динамика образования дПК отлична от таковой короткоживущих ПК, дПК локализуются, главным образом, в особых нишах костного мозга, где они секретируют антитела/Ig разных изотипов. Для жизнедеятельности дПК необходимы факторы, выделяемые стромой костного мозга и другими клетками, в том числе - эозинофилами. Ни наличие антигена, ни В-клетки памяти для синтеза и секреции Ig дПК не нужны. Считается, что именно дПК обеспечивают так называемую "гуморальную память". Обнаружение дПК - новой и неожиданной формы существования нормального (не опухолевого) В-лимфоцита - открывает новую страницу в наших фундаментальных представлениях об адапивном иммунитете, требует переосмысления (а, может быть и пересмотра!) подходов к вакцинотерапии и открывает новую широкую область исследований в области клеточной и молекулярной иммунологии. Рассмотрены также В-клетки памяти, механизмы их образования в ответ на антигены разной природы и роль зародышевых центров в этих процессах.
Ключевые слова: В-клетки, плазматические клетки (ПК), долгоживущие ПК, В-клетки памяти, зародышевые центры, Т-зависимые и Т-независимые антигены.
ВВЕДЕНИЕ
В-лимфоциты возникают из полипотентных клеток костного мозга (КМ) и перитонеальной полости. В дифференцировке В-лимфоцитов различают антигеннезависимую и антигензави-симую стадии. Первая проходит в КМ животных и человека независимо от экзогенного антигена (АГ), а вторая - в периферических лимфоидных органах, где вышедшие из КМ "наивные" В-клет-ки встречаются с АГ. (На самом деле, в процессе АГ-независимой дифференцировки В-лимфоцит контактирует с множеством ауто-АГ, что существенно для его дальнейшей судьбы, т.е. термин АГ-независимый является условным/операционным) .
Все В-лимфоциты подразделяются на субпопуляции: В-1а, В-1Ь, В-2 и В клетки маргинальной зоны (М2-В). Эти субпопуляции различаются по своему происхождению, локализации, специфичности и функциональной активности (Сидорова, 2002). Основную массу В клеток организма составляют В-2 лимфоциты, возникающие из по-липотентных клеток КМ. В-1-клетки составляют минорную популяцию В-лимфоцитов. В настоя-
щем обзоре речь будет идти о субпопуляциях B-2 и B-1b, имеющих наиболее близкое отношение к рассматриваемой теме.
В периферические органы, главными из которых являются селезенка, лимфоузлы, кишечник и плевральная полость, В-клетки попадают с током крови или лимфы. Встреча с АГ "запускает" пролиферацию и дальнейшую дифференцировку В-клеток, конечной стадией которой является плазматическая клетка (ПК) - основной продуцент антител (АТ).
Все АГ делятся на Т-зависимые (ТЗ-АГ) и Т-независимые (ТН-АГ). Последние, в свою очередь, подразделяются на ТН-1 и ТН-2 АГ. В-2-лимфоциты отвечают в основном на ТЗ- АГ. ТН-1 АГ активируют В-клетки за счет структур, не относящихся к Ig-рецепторам; в настоящем обзоре ответ на них рассматриваться не будет. Основную массу клеток, обеспечивающих ответ на ТН-2 АГ, составляют В-1-лимфоциты, главным образом, В-1Ь.
При первичном иммунном ответе на ТЗ-АГ ПК синтезируют IgM-АТ. Наряду с этим идет образование В-клеток памяти (B memory, Вт). При пов-
торной встрече с АГ Вт быстро превращаются в плазмобласты и ПК, обеспечивающие продукцию высоко аффинных АТ разных изотипов. При ответе на ТН-2 АГ также наблюдается образование Bm, связанное, как правило, с появлением IgM + Bm, хотя существуют и IgG3+ и IgA + клетки памяти. Наличие иммунологической памяти является отличительным признаком адаптивной иммунной системы.
До недавнего времени к долгоживущим лимфо-идным В-клеткам относили только Bm. Сейчас мы знаем, что помимо Bm существуют и долгоживу-щие ПК (дПК). Настояший обзор будет посвящен именно двум этим категориям В-лимфоцитов при Т-зависимых и Т-независимых иммунных ответах. Начнем с В-клеток памяти.
В-КЛЕТКИ ПАМЯТИ (Bm)
У человека Bm несут специфический поверхностный маркер - CD27, что позволяет выделять их и изучать (Agematsu et al., 1998; Agematsu, 2000; Klein et al., 1998). С Вm мышей дело обстоит значительно сложнее. Это связано отчасти с тем, что у мышей число Bm очень невелико (~5 000 -50 000 АГ -специфичных клеток на селезенку). Но, главное, у мышей отсутствуют (или пока не выявлены) какие-либо характерные маркеры Bm. Следует сказать, что маркер CD27 на В-лимфоцитах мышей тоже экпрессируется, но только на стадии центробластов. При дальнейшей дифференциров-ке В-клетки его утрачивают, и в соматических, прошедших зародышевые центры (ЗЦ), мутировавших В-клетках CD27 отсутствует, или точнее, в Bm-клетках экспрессируются ничтожно малые его количества (Xiao et a.l, 2004). При этом связывание CD27 маркера анти-CD27 АТ при иммунизации угнетает дифференцировку В-лимфоцитов в ПК и способствует образованию Bm (Raman et al., 2003). Поэтому для идентификации Bm у мышей используют совокупность нескольких признаков: наличие соматических мутаций в V-генах Ig, экспрессию поверхностных Ig, отличных от IgM изотипов, что свидетельствует о прохождении клеток через зародышевые центры (ЗЦ), отсутствие специфического маркера ПК - CD 138. Недавно были охарактеризованы и некоторые другие признаки, свойственные Bm мыши. К ним относятся высокая экспрессия фактора Blimp-1, маркеров B220, PD-L2, CD80, CD73, CD21/35 и способность к ответу на хемокин CXCL12 (но не CXCL13) (Blink et al., 2005; Anderson et al., 2007; Tomayko et al., 2010). В дальнейшем термин Bm будет использоваться независимо от того, идет речь о В-клетках человека или мыши.
В-клетки памяти при ответе на Т-зависимые антигены
Bm, образующиеся при ответе на ТЗ-АГ, представлены неделящимися рециркулирующими, долгоживущими в организме IgM+IgD- В-клетка-ми, быстро отвечающими на повторно введенный гомологичный АГ (Good et al., 2009). В отличие от наивных IgM+IgD+ B-клеток, для значительной части Bm характерно переключение с IgM на другие изотипы Ig и наличие множественных соматических мутаций в V-генах Ig. И в переключении и в гипермутациях участвует особый фермент, характерный для активированных В-клеток -индуцированная активацией цитидин-дезами-наза (activation induced cytidine deaminase, AID). В процессе переключения участвуют Т-хелперы. (Bhattacharya et al., 2007; Tangye et al., 2009).
и переключение и соматические мутации происходят, главным образом, в фолликулярных ЗЦ периферических лимфоидных органов, в основном - в селезенке. В незначительных, но вполне определяемых количествах Bm существуют в организме практически в течение всей жизни (у человека ~ 50 лет). Ни персистенция АГ в форме иммунных комплексов, ни Т-помощь им для этого не нужны (Maruyama et al., 2000). Bm обладают особой транскрипционной программой, позволяющей им, с одной стороны, длительно существовать в организме в отсутствие вызвавшего их образование АГ, и, с другой, быстро узнавать и отвечать на его повторное введение образованием коротко- или долгоживущих ПК (Maruyama et al., 2000; Ochsenbein et al., 2000; Anderson et al., 2006).
несмотря на то, что Bm относятся к покоящимся клеткам, на них экспрессировано больше кости-мулирующих и активационных маркеров (CD80, CD86, CD93), чем на наивных В-клетках. Как уже говорилось, для Bm человека характерно наличие маркера CD27 (Agematsu, 2000). В то же время некоторые IgG+ Bm-клетки его не экспрессиру-ют. IgG-рецепторы, представленные на CD27+ и CD27- Bm, относятся к разным подклассам. Помимо классических Вm, экспрессирующих IgG или IgA (реже), некоторая часть их экспрессирует IgM, т.е. существуют и Bm с непереключенным IgM изотипом (Dogan et al., 2009; Tangye et al, 2009; Reynaud et al., 2012). Bm мыши гетероген-ны; возможно, разные субпопуляции обладают разными эффекторными функциями (Dogan et al., 2009). Взаимоотношения между разными Bm субпопуляциями, потребность их в тех или иных цитокинах и роль Bm в образовании коротко- и долгоживущих ПК пока не выяснены.
Роль зародышевых цетров в образовании Bm
Для превращения в долгоживущую клетку памяти "наивный" В-лимфоцит после выхода из КМ должен попасть в периферический лимфоид-ный орган (например, селезенку) и встретиться с АГ. При этом на В-клетке повышается экспрессия хемотаксического рецептора CCR7, способствующего его миграции на границу Т-В-клеток и встрече с Т-лимфоцитами, примированными связавшими АГ дендритными клетками (ДК). В селезенке взаимодействие Т-В и программирование В-кле-ток осуществляется на границе красной и белой пульпы. Лимфоциты активируются и мигрируют по направлению к маргинальной зоне. При этом перед В-клетками возникает альтернатива - войти в фолликул и создать в нем ЗЦ, или покинуть этот район и организовать экстрафолликулярный фокус. "Выбор" В-лимфоцитом того или иного пути развития, по-видимому, в значительной степени определяется заложенной в него ("внутренней") программой, включающейся после активации клетки АГ на Т-В-границе. (Согласно некоторым имеющимся данным, образование Bm программируется до вхождения примированного на Т-В-границе В-лимфоцита в фолликул (MacLennan et al., 1992; MacLennan, 1994). Существенную роль в превращении В-клетки в Bm или ПК играет фактор Blimp-1 (Angelin-Duclos et al., 2008). Вместе с тем "выбор" зависит от количества и природы АГ, аффинитета В-клеточных рецепторов (BCR), "силы" поступающих через них сигналов и влияния множества различных факторов (Arpin et al., 1995; Choe, Choi, 1998; Reinold et al., 2001; Ingold et al., 2005; Foote, Kearny, 2009; Yoon et al., 2009; Good-Jacobson et al., 2010 b; Rankin et al., 2011; Tsui et al., 2011; Zotos, Tarlinton, 2012). Дифференциро
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.