ЭЛЕКТРОХИМИЯ, 2015, том 51, № 1, с. 66-73
УДК 541.138
ЭФФЕКТИВНЫМ СИНТЕЗ ДИЭТИЛТЕТРАГИДРОХИНОКСАЛИНДИОНОВ
© 2015 г. Д. Хабиби1, Д. Нематолахи, Ж. Асгари, Ф. Вармагхани
Университет Бу-Али Сина, Хамедан, Иран Поступила в редакцию 16.01.2014 г.
Химическое и электрохимическое окисление различных катехолов исследовано в присутствии М,№-диэтилэтилендиамина в фосфатном буферном растворе методами циклической вольтамперо-метрии, кулонометрии при постоянном токе и кулонометрии при заданном потенциале. Хиноны, происходящие от катехолов, вступают в реакцию присоединения Михаэля с М,№-диэтилэтиленди-амином по механизму ЕСЕСЕ, образуя соответствующие новые производные диэтилтетрагидрохи-ноксалиндиона.
Ключевые слова: катехолы, М,№-диэтилэтилендиамин, диэтилтетрагидрохиноксалиндионы, К3Ре(СМ)б, механизм ЕСЕСЕ, фосфатный буферный раствор
БОТ: 10.7868/80424857015010089
ВВЕДЕНИЕ
Производные хиноксалиндиона широко используются в качестве фармацевтических препаратов для лечения различных заболеваний [1—6]. Например, они полезны в лечении расстройств центральной нервной системы, связанных с блокировкой рецепторов глутаминовой и аспарагиновой кислот, а также шизофрении, болезни Паркинсона, эпилепсии, болей и склонности к наркотикам [7]. Известно, что производные хиноксалина отличаются сродством к квисквалатным рецепторам и по этой причине могут служить лекарствами для лечения болезней центральной нервной системы [8]. А еще их можно использовать для лечения неврологических и психиатрических расстройств, которые инициируются избыточным стимулированием АМРА-рецепторов (чувствительных к действию аль-фа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропи-оновой кислоты) [9]. Эти соединения также могут быть использованы для предотвращения постише-мического разрушения клеток после мозговых травм, при параличе, кислородной недостаточности, гипогликемии и аноксемии, а также при лече-
нии старческого слабоумия, слабоумия при СПИДе, неврологических симптомов, связанных с ВИЧ-инфекцией, слабоумия при множественном инфаркте, эпилепсии и мышечных спазмов. Более того, эти соединения являются анестетиками, антианальгетиками и противорвотными средствами [9].
Было установлено, что производные аминохи-нона можно получать по реакции между хинона-ми и обычными аминами (первичными и вторичными). При отсутствии стерических затруднений две молекулы амина присоединяются к молекуле хинона при наличии же стерических затруднений присоединяется только одна молекула [10].
В продолжение наших исследований синтеза азот- и кислородсодержащих гетероциклов и применения различных катализаторов в органических синтезах [11—16] мы здесь описываем синтез новых производных диэтилтетрагидрохинок-салиндиона (6а—6г) по реакции различных катехолов (1а—1г) с М,№-диэтилэтилендиамином (3) в качестве нуклеофильного агента с использованием химического и электрохимического методов (схема 1).
С2Н5
>Н
^Н
С2Н5 3
ОН
ОН
С2Н5Ч
-бе-, -6Н+
я
С2Н5
О а: Я=Н б: Я=СН3 Ц. в: Я=ОСН
О
3
г: Я=СНО
я
6а—6г
1а—1г
Схема 1. Синтез различных диэтилтетрагидрохиноксалиндионов
1Адрес автора для переписки: davood.habibi@gmail.com ф. Habibi).
+
МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТА
Приборы и реактивы
Методы циклической вольтамперометрии и кулонометрии при заданном потенциале применяли с использованием потенциостата/гальвано-стата Autolab (модель PGSTAT 20). В вольтамперо-метрических экспериментах рабочим электродом служил диск из стеклоуглерода (диаметр 1.8 мм), а противоэлектродом — платиновая проволочка. Электролиз проводили с помощью обычного источника питания. В кулонометрических измерениях при заданном потенциале и в препаративном электролизе рабочим электродом служила сборка из четырех графитовых стержней (площадью 31 см2), а противоэлектродом — большая платиновая сетка. Потенциал рабочего электрода измеряли по отношению к насыщенному каломельному электроду (нас. к. э., AZAR Electrode Co. Ltd., Урмия, Иран). Все реактивы были приобретены у компаний Aldrich и Merck и использовались без дальнейшей очистки.
Приготовление фосфатного буферного раствора
Фосфатный буферный раствор готовили согласно уравнению Гендерсона—Хассельбальха
(pH = pKa + lg( [A-]/[HA])). Значение pK ди-гидрофосфата натрия равняется ~7.2. Буферный раствор с pH 7 готовили, растворяя NaH2PO4 (4.6785 г, 40 ммоль) и Na2HPO4 (8.5815 г, 60 ммоль) в 500 мл воды.
Электрохимический синтез соединений 6а—6г
Фосфатный буферный раствор (80 мл, с = 0.20, рН 7.0), содержащий соединения 1а—1г, подвергали электролизу в ячейке с неразделенными электродными пространствами с графитовым анодом (четыре стержня диаметром 6 мм и длиной 6 см) и катодом (большая платиновая сетка) при 25°С при постоянной плотности тока 1 мА/см2. Процесс электролиза прерывали для того, чтобы промывать графитовый анод ацетоном для его дальнейшей активации. По окончании электролиза раствор экстрагировали дихлорметаном, сушили сульфатом натрия и перекристаллизовыва-ли из смеси дихлорметана и н-гексана. После очистки продукты охарактеризовывали методами ИК-спектроскопии, 1Н ЯМР, 13С ЯМР и масс-спектрометрии.
Химический синтез соединений 6а—6г
Химический синтез 1,4-диэтил-1,2,3,4-тетра-гидрохиноксалин-6,7-диона (6а). К перемешиваемому фосфатному буферному раствору (50 мл) добав-
ляли соединение 3 и К3Ре(СМ)6 [17] (6.0 мМ). Раствор соединения 1а (1 ммоль) в фосфатном буферном растворе (10 мл) добавляли по каплям за время 15 мин. Раствор потемнел, из него выпал осадок. Через 24 ч смесь фильтровали, фильтрат экстрагировали дихлорметаном (2 х 2 мл). Растворитель выпаривали, коричневый осадок пере-кристаллизовывали из смеси н-гексана и дихлорметана (20 : 80). Продукт был охарактеризован методами ИК-спектроскопии, 1Н ЯМР, 13С ЯМР и масс-спектрометрии. Остаток не растворялся ни в каком растворителе, что можно связать с образованием олигомеров или полимеров катехолов.
Аналогичным образом синтезировали соединения 6б—6г.
Характеристики соединений 6а—6г
1,4-диэтил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6,7-дион (С12Ы16К202, 6а). Выход электрохимического синтеза 69%, химического синтеза 74%, точка плавления 169-173°С. ИК-спектры (КВг): 2923, 1629, 1604, 1553, 1446, 1373, 1326, 1277, 1112 и 777 см-1. 1Н ЯМР, 5 ррт (90 МГц, ацетон-^6): 1.16 (1, 6Н метил), 3.49 (т, 8Н метилен), 5.19 2Н хи-нон). 13С ЯМР, 5 ррт (22.5 МГц, ацетон-^): 10.54, 29.58, 46.24, 47.54, 98.53, 148.63, 178.92. Масс-спек-трометрия: т/е: 222 (М + 2Н).
1,4-диэтил-5- метил-1,2,3,4-тетрагидрохинок-салин-6,7-дион (С13Ы18К202, 6б). Выход электрохимического синтеза 67.5%, химического синтеза 70%, точка плавления 162-165°С. ИК-спектры (КВг): 2727, 1671, 1635, 1625, 1596, 1533, 1464, 1377,1344,1316,1278,1236,1177,1120,1079,1059, 958, 935, 816, 792, 744, 724 и 673 см-1. 1Н ЯМР, 5 ррт (90 МГц, ацетон-^6): 1.14 (1, 6Н метил), 1.76
3Н метил), 3.41 (т, 8Н метилен), 5.08 1Н хи-нон). 13С ЯМР, 5 ррт (22.5 МГц, ацетон-^): 11.60, 13.73, 47.36, 48.68, 51.23, 56.99, 60.57, 95.30, 105.08, 107.64, 110.40, 120.12, 206.85. Масс-спек-трометрия: т/е: 236 (М + 2Н).
1,4-диэтил-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохи-ноксалин-6,7-дион (С13Ы18К203, 6в). Выход электрохимического синтеза 57%, химического синтеза 64%, точка плавления 155-158°С. ИК-спек-тры (КВг): 2927, 1739, 1665, 1629, 1602, 1534, 1475, 1443,1364,1348,1319,1285,1200,1119,1085,1014, 983, 937, 823, 765 и 727 см-1. 1Н ЯМР, 5 ррт (90 МГц, ацетон-^6): 1.12 (1, 6Н метил), 3.43, (т, 8Н метилен), 3.55 3Н метокси), 5.06 1Н хи-нон). 13С ЯМР, 5 ррт (22.5 МГц, ацетон-^6): 20.78, 22.93, 56.58, 57.85, 60.43, 69.73, 104.65, 215.84. Масс-спектрометрия: т/е: 252 (М + 2Н).
I, мкА 18
12
-0.9
А,
С
-0.4 0.1 0.6
E, В (нас. к. э.)
I, мкА 20
10
10 -0.9
Сп
0.4
А,
0.1 0.6 E, В (нас. к. э.)
8
0
Рис. 1. Циклические вольтамперограммы соединений: (а) 1а (1.0 мМ); (б) и (в) соответственно, первый и второй циклы 1а (1.0 мМ) в присутствии 3 (3.0 мМ); (г) 3 (3.0 мМ) на стеклоуглеродном электроде в фосфатном буферном растворе (с = 0.20, рН 7.0). Скорость развертки потенциала 50 мВ/с.
1,4-диэтил-6,7-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохи-ноксалин-6,7-дион (С13Ы16К203, 6г). Выход электрохимического синтеза 40%, химического синтеза 53.5%, точка плавления 160-163°С. ИК-спек-тры (КВг): 3447, 2045, 1664, 1604, 1539, 1470, 1413, 1370, 1317 и 771 см-1. 1Н ЯМР, 5 ррт (90 МГц, СЭС13): 1.25 (1, 6Н метил), 3.52, (т, 8Н метилен), 5.62 1Н хинон), 9.90 1Н альдегид). Масс-спектрометрия: т/е: 250 (М + 2Н).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Электрохимическое исследование соединений 1а-1г в присутствии соединения 3
На циклической вольтамперограмме катехола (1.0 мМ) в фосфатном буферном растворе (с = 0.20, рН 7.0) имеется один пик анодного тока (А1) при 0.18 В и соответствующий пик катодного тока (С1) при 0.09 В, которые соответствуют превращению катехола (1а) в о-бензохинон (2а) и обратно по квазиобратимой двухэлектронной реакции (рис. 1, кривая а) [18]. Отношение токов в пиках (/рС1//рА1) близко к единице, в особенности, при циклирова-нии потенциала, что можно считать критерием устойчивости о-бензохинона, образующегося на поверхности электрода в данных экспериментальных условиях. Это показывает, что процессы гид-роксилирования [19] и димеризации [20] слишком медленные, чтобы их можно было наблюдать в шкале времени циклических вольтамперограмм. Было подробно изучено окисление соединения 1а в присутствии соединения 3. На рис. 1 (кривая б) показана первая циклическая вольтамперограмма, по-
лученная в растворе 1а (1.0 мМ) в присутствии 3 (3.0 мМ). На ней видны два катодных пика тока С и С0 (при -0.43 В (нас. к. э.)). На том же рисунке во втором цикле (кривая в) появляется новый пик А со значением Ер = -0.37 В (нас. к. э.). Этот новый пик относится к электроокислению промежуточного соединения 5а. Кривая г — это вольтамперограмма соединения 3, которая показывает, что в исследованной области потенциалов нуклеофиль-ный агент не электроактивен.
Далее, мы видим, что высота пика С растет пропорционально величене скорости развертки потенциала (рис. 2). Другими словами, зависимость отношения токов в пиках (IPA.i/IpCi) от скорости развертки потенциала
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.