УДК 577.217
ЭНДОГЕННЫЕ ОПИОИДНЫЕ ПЕПТИДЫ В РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИЙ КЛЕТОК ВРОЖДEННОГО ИММУНИТЕТА
Обзор
© 2011 г. С.В. Гейн12*, Т.А. Баева1
1 Институт экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН, 614081 Пермь, ул. Голева, 13; электронная почта: gein@iegm.ru
2 Пермский государственный университет, 614990 Пермь, ул. Букирева, 15
Поступила в редакцию 12.05.10 После доработки 26.10.10
Эндогенные опиоидные пептиды представляют собой группу биорегуляторных факторов, участвующих в регуляции функциональной активности различных физиологических систем организма. Одна из наиболее важных функций эндогенных опиоидов — реализация взаимодействия между клетками нервной и иммунной систем. Приведены суммарные данные о влиянии опиоидных пептидов на регуляцию функций клеток врожденного иммунитета.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: опиоидные пептиды, опиатные рецепторы, иммунорегуляторные эффекты, моноциты/ макрофаги, нейтрофилы, НК-клетки, дендритные клетки, сАМР.
Опиоидные пептиды — большая группа физиологически активных биорегуляторных факторов, обладающих широким спектром биологической активности и взаимодействующих с опи-атными рецепторами 8, к). Первоначально эндогенные опиоиды были идентифицированы в центральной нервной системе, однако впоследствии были обнаружены во многих органах и тканях, в том числе в стимулированных и нести-
Принятые сокращения: АКТГ — адренокортико-тропный гормон; КРФ — кортикотропин-рилизинг-фактор; ПОМК — проопиомеланокортин; у-МСГ — меланоцитсти-мулирующий гормон у; TGF-в — трансформирующий фактор роста в; ИФН-у — интерферон у; ФНО-а — фактор некроза опухоли а; ORL-1 (opioid receptor like-1) — рецептор для ноцицептина; ЛПС — липополисахарид; КонА — конконовалин А; ФМА — форбол-миристат-ацетат; Н/OFQ — ноцицептин/орфанин FQ; GPCR — G-протеин-сцепленые рецепторы; AC — аденилатциклаза; сАМР — циклический аденозинмонофосфат; CaM — кальмодулин; РКА — протеинкиназа А; MAPK — митогенактивируемые протеинкиназы; ERK — киназы, регулируемые внеклеточными сигналами; JNK — c-Jun-N-терминальные протеинкиназы; ASK1 — апоптозрегулирующая киназа; ТАК1 — TGF-в-регулируемая киназа; CREB (сАМР-response element-binding) — транскрипционный фактор; CBP — CREB-связывающий протеин; АР1 — белок-активатор-1; NF-kB — ядерный фактор kB; НК — естественные киллеры.
* Адресат для корреспонденции.
мулированных клетках иммунной системы [1—3]. Опиоидные пептиды регулируют функции нервной системы, процессы пищеварения, репродукции, лактации, стресс-реакции, имму-норегуляции и другие [4], а также вовлекаются в развитие и патогенез целого ряда неврологических и аутоиммунных расстройств. В настоящее время помимо соединений, входящих в состав трех основных широкоизвестных семейств (эн-дорфины, энкефалины, динорфины), к опиоид-ной системе относят сравнительно недавно охарактеризованные ноцицептин/орфанин БО, эн-доморфины-1 и -2, а также ряд пептидов, идентифицированных у некоторых млекопитающих и земноводных, в том числе казоморфины, дель-торфины, дерморфины и др. (табл. 1).
Наиболее древним в филогенетическом плане звеном иммунной системы является врожденный иммунитет, отвечающий за распознавание, уничтожение и удаление чужеродных агентов из организма. В реализации функций врожденного иммунитета участвует ряд клеточных популяций миелоидного (гранулоциты, моноциты-макрофаги, дендритные клетки) и лимфо-идного (НК, НКТ, у8Т-клетки) происхождения, а также ряд гуморальных факторов (цитокины, антибактериальные пептиды, система компле-
379
3*
мента). Помимо выполнения антимикробной функции, клетки врожденного иммунитета принимают активное участие в регуляции и индукции адаптивного ответа против опухолевых и микробных антигенов.
ОПИОИДНАЯ СИСТЕМА И СТРЕСС
Выделение эндогенных опиоидных пептидов в организме носит импульсный характер и наблюдается при различных психоэмоциональных состояниях, физических нагрузках, но в ос-
новном при воздействии на организм различных стрессорных факторов. Одним из основных показателей стресса является повышение содержания р-эндорфина в плазме крови [5—7]. В реакции опиоидной системы при стрессе могут участвовать и энкефалины [8], однако в отличие от роли Р-эндорфина их роль в стрессорной перестройке значительно скромнее. Концентрация [Ме1:5]-энкефалина в плазме крови может увеличиваться при инсулиновом и эндотокси-ческом шоке и незначительно изменяться при остром геморрагическом и хирургическом шоке [5]. Аналогично состояние беспокойства и тревоги, возникающее в конце рабочего дня, со-
Таблица 1. Структура основных эндогенных опиоидных пептидов
Рецептор Опиоидный пептид/ предшественник Аминокислотная последовательность опиоидного пептида Связывание с клетками иммунной системы (Кд, нМ) Источники
й (МОР, ОР3) Р-эндорфин/ ПОМК эндоморфин-1/ неизвестен Туг—01у—01у—РИе—Ме1—ТИг—8ег—01и—Ьу8— 8ег—01п—ТЪг—Рго—Ьеи—Уа1—ТЪг—Ьеи—РИе— Ьу8—Л8п—Л1а—11е—11е—Ьу8—Л8п—Л1а—Туг—Ьу8— Ьу8-01у-в1и Туг-Рго-Тгр-РИе-:ЫН2 0,41* (Нф) 10 (Лф человека) [105, 106] [107, 108]
эндоморфин-2/ неизвестен Туг-Рго-РИе-РИе-МН2 -
8 ДООР, ОР0 [Ме1:5]-энкефалин/ проэнкефалин Туг—01у—01у—РИе—Ме1 10 (Нф) 0,59 (Сц мыши) [105, 109]
[Ьеи5]-энкефалин/ проэнкефалин Туг—01у—01у—РИе—Ьеи -
к (КОР, ОР2) динорфин А (1-17)/ продинорфин Туг—01у—01у—РИе—Ьеи—А^—А^—Пе—А^— Рго—Ьу8—Ьеи—Ьу8—Тгр—Лзр—ЛБп—01п - [110]
динорфин В (1-13)/ продинорфин Tyr—G1y—G1y—Phe—Leu—Лгg—Лгg—G1n—Phe— Lys-Va1-Va1-Thr -
динорфин АВ (1-32)/ продинорфин Tyr—G1y—G1y—Phe—Leu—Лrg—Лrg—I1e—Лrg— Pro—Lys—Leu—Lys—Trp—Лsp—Лsn—G1n—Lys— Лrg—Tyr—G1y—G1y—Phe—Leu—Лrg—Лrg—G1n— Phe—Lys—Va1—Va1—Thr
ОКЬ-1(МОР1) н/ОБР/ проноцицептин Phe—G1y—G1y—Phe—Thr—G1y—ЛIa—Лгg—Lys— Ser—ЛIa—Лгg—Lys—Leu—ЛIa—Лsn—G1n 0,021 ± 0,005; 3,4 ± 1,58** (и937) [111-113]
Примечание. Нф — Нейтрофилы, Лф — лимфоциты, Сц — спленоциты, и937 — лейкемическая моноцитарная лимфома, прочерк — отсутствие данных. * В мкМ.
** На моноцитах клеточной линии и937 присутствуют две популяции рецепторов, с низкой и высокой Кд.
провождается усилением выброса адренокорти-котропного гормона (АКТГ) и Р-эндорфина, но не [Ме115]-энкефалина. Это также свидетельствует о том, что энкефалины нельзя считать гормонами стресса [9]. Более того, содержание энкефалинов в гипоталамусе может снижаться при стрессе, в то время как концентрация ди-норфина А и Р-эндорфина, напротив, возрастает [10]. Содержание динорфина А при стрессе как средней, так и тяжелой степени повышается только в гипоталамусе и гипофизе, без видимых изменений в плазме крови [7].
При развитии общего адаптационного синдрома р-эндорфин и динорфин А оказывают тормозящее действие на гипоталамо-гипофизар-ную ось, угнетая секрецию кортикотропин-ри-лизинг-фактора (КРФ) в гипоталамусе через на-локсонзависимый механизм [11]. По другим данным внутривенное введение динорфина А 120-дневным плодам овец приводило к стимуляции секреции АКТГ в течение 30—60 мин через усиление образования КРФ в гипоталамусе по налоксоннезависимому пути, следствием чего было повышение содержания кортикостеро-идов в плазме крови [12]. Кроме того, р-эндор-фин и динорфин А могут оказывать прямое действие на кору надпочечников, и направленность их эффектов зависит от экспрессии того или иного типа рецептора [13]. Так, при связывании Р-эндорфина с ^-рецепторами происходит выброс альдостерона, активация и к-ре-цепторов приводит к активации фосфолипазы С, а взаимодействие с неопиоидным рецептором ведет к ингибированию аденилатциклазной активности и снижению секреции кортикостерона [13]. Эксперименты на трансгенных животных продемонстрировали увеличение содержания АКТГ и кортикостерона в ответ на присутствие липополисахарида у мышей, дефицитных по р-эндорфину [14]. У нокаутированных по р-эн-дорфину, динорфину и энкефалинам мышей наблюдалось более высокое содержание АКТГ через 10 мин после пятиминутного стресса, при этом базальное содержание кортикостерона было понижено только у дефицитных по энкефа-линам мышей, а пик секреции кортикостерона при стрессе снижался у всех мышей, но более выраженно у животных, нокаутированных по р-эндорфину [15].
Таким образом, эндогенные опиоиды принимают непосредственное участие в развитии общего адаптационного синдрома, регулируя стрессиндуцированный гормональный сдвиг как на центральном, так и на периферическом уровнях.
ПРОДУКЦИЯ ОПИОИДНЫХ ПЕПТИДОВ
КЛЕТКАМИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Способность клеток иммунной системы продуцировать опиоидные пептиды была впервые продемонстрирована в 1981 г. Впоследствии опиоиды и их предшественники были идентифицированы в клетках многих видов позвоночных и беспозвоночных животных. В 1997 г. была выделена мРНК проопиомеланокортина (ПОМК) из мононуклеарных лейкоцитов крысы [16]. В настоящее время продукты гена ПОМК (ß-эндор-фин, АКТГ, ß-липотропин, меланоцитстимули-рующий гормон у (у-МСГ)) обнаружены в клетках Лангерганса, кератиноцитах, клетках плаценты, тимоцитах, дендритных клетках, макрофагах и лимфоцитах. При этом усиление экспрессии гена ПОМК наблюдается при активации клеток КРФ, продуктами распада микробных клеток и провоспалительными цитоки-нами [17, 18]. Необходимо отметить, что динамика секреции опиоидных пептидов иммуно-компетентными клетками находится в непосредственной зависимости от возрастных факторов. Показано, что в группе доноров-добровольцев в возрасте 45—60 лет наблюдалось снижение концентрации внутриклеточного ß-эн-дорфина по сравнению с таковой в группе доноров, возраст которых не превышал 30 лет. Стимуляция лимфоцитов митогеном, напротив, значимо увеличивала количество данного пептида в супернатантах культур мононуклеаров периферической крови доноров в возрасте старше 45 лет. Помимо этого с увеличением возраста доноров увеличивалось количество ß-эндор-финсекретирующих клеток [19]. Методом им-мунофлуоресцентной конфокальной микроскопии было показано, что опиоидные пептиды со-локализованы в первичных (азурофильных) гранулах нейтрофильных гранулоцитов. Лиганды хемокиновых рецепторов CXCR1 и CXCR2 стимулируют p38 MAP-зависимую транслокацию и секрецию ß-эндорфина и энкефалинов полиморфно-ядерными лейкоцитами в очаг воспаления для купирования болевого эффекта,
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.