ФИЗИОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА, 2015, том 41, № 3, с. 118-126
УДК 612.821
ЭНДОТОКСИНОВЫЙ КОМПОНЕНТ ПАТОГЕНЕЗА ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
© 2015 г. И. А. Аниховская1,3, А. А. Кубатиев1, Г. Р. Хасанова2, М. Ю. Яковлев1,4
1НИИобщей патологии и патофизиологии РАН, Москва 2Казанский государственный медицинский университет и Республиканский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями МЗ РТ, Казань 3Институт общей и клинической патологии КДО РАЕН, Москва 4РНИМУРоссийский государственный медицинский университет, Москва E-mail: yakovlev-lps@yandex.ru Поступила в редакцию 24.06.2014 г.
В сыворотке крови 174 пациентов с персистирующей вирусной инфекцией (вирусы: герпеса, гепатита С, иммунодефицита человека) определялась концентрация эндотоксина и показатели активности антиэндотоксинового иммунитета (концентрации антител к гликолипиду Re-хемотипа и общему антигену энтеробактерий), а у ВИЧ-инфицированных и маркеры наличия синдромов системного воспалительного ответа (интерлейкин — ИЛ-ф) и приобретенного иммунодефицита (CD4+). В результате проведенного исследования было установлено, что персистирующие вирусные инфекции сопровождаются эндотоксиновой агрессией кишечного происхождения (ими же обусловленной), которая способна индуцировать развитие синдрома системного воспалительного ответа. У ВИЧ-инфицированных больных этот синдром носит циклический характер, когда фаза гиперактивности сменяется иммунодефицитом. Схематично этот процесс можно представить в виде следующей последовательности событий: ВИЧ-обусловленное повреждение кишечного барьера — развитие эндотоксиновой агрессии — индукция синдрома системного воспалительного ответа — истощение иммунной системы, которое носит транзиторный характер и связано с продолжительностью циклов репликационной активности вируса, т.е. с повреждением энтероцитов. Использование ан-тиэндотоксиновой составляющей (средств снижения уровня эндотоксина в крови) в схеме терапии персистирующих вирусных инфекций может служить элементом успешной профилактики их осложнений.
Ключевые слова: липополисахарид, эндотоксиновая агрессия, вирусный иридоциклит, хронический гепатит С, ВИЧ-инфекция, синдром системного воспалительного ответа, синдром приобретенного иммунодефицита.
Б01: 10.7868/80131164615030029
Вирусные инфекции лежат в основе развития многих хронических заболеваний, в том числе приводящих к инвалидности и преждевременной смерти. К сожалению, общепринятые стандартные подходы к лечению персистирующих инфекций и сопутствующих им осложнений далеко не всегда учитывают роль в патогенезе вирусных заболеваний ряда неспецифических общих факторов, воздействуя на которые потенциально можно повысить качество лечебного процесса. Одним из таких факторов может являться кишечный эндотоксин (ЭТ), а вернее — эндотоксиновая агрессия (ЭА). Впервые внимание на этот аспект патогенеза вирусных инфекций мы обратили внимание около четверти века назад при обследо-
вании детей с респираторными вирусными инфекциями [1], у которых была обнаружена прямая взаимосвязь между концентрацией кишечных липополисахаридов (ЛПС) в сыворотке крови и развитием бронхообструктивного синдрома, что, возможно, связано с повышением кишечной проницаемости, развивающейся на фоне вирусной инфекции. В связи с этим мы продолжили исследования в этом направлении, поставив перед собой цель определить взаимосвязь между клинически проявляемыми длительно персистирующими вирусными инфекциями и их осложнениями, с одной стороны, и интегральными показателями системной эндотоксинемии (СЭЕ), с другой.
МЕТОДИКА
Для достижения поставленной цели (в соответствии с требованиями локального этического комитета) нами исследовались образцы крови 3 групп больных с различной хронической вирусной инфекцией:
1 группа — иридоциклиты — 109 пациентов обоего пола в возрасте от 24 до 79 лет (M ± SD = = 51 ± 1), находившихся на стационарном лечении в Московской клинической офтальмологической больнице и Институте общей и клинической патологии КДО РАЕН в период с 2001 по 2011 годы. Среди них было 47 больных герпес-вирусным иридоциклитом (острым — 23, рецидивирующим — 24) и 62 пациента с передним увеитом неясной (невирусной) этиологии (острый — 25, рецидивирующий — 34), данные которых использовались в качестве одной из контрольных групп. Все пациенты получали общепринятую (стандартную) схему лечения, которая была дополнена базисной антиэндотоксиновой составляющей (АЭС). В качестве нормативных показателей СЭЕ нами использовались показатели, характерные для возрастной группы 52—60 лет.
2 группа — хронический вирусный гепатит С (ХВГС). Исследованию подверглась сыворотка крови 31 больного ХВГС (лица обоего пола, но преобладали мужчины) в возрасте от 22 до 52 лет, находившихся на лечении в Институте общей и клинической патологии КДО РАЕН. Общепринятая схема лечения пациентов была дополнена АЭС.
3 группа — ВИЧ-инфицированные, в том числе со СПИДом. Были исследованы образцы крови 96 больных на разных клинических стадиях заболевания (от 3 до 4б) и ранжированы по концентрации интерлейкина-1р (ИЛ-1р), из которых были отобраны 21 пациент с очень высокими (более 100 пг/мл, n = 11) и низкими (менее 11 пг/мл, n = 10) концентрациями ИЛ-1р. Такая выборка (и ее группы) больных способствует цели сравнения двух диаметрально противоположных точек развития синдрома системного воспалительного ответа (ССВО): "пика гиперактивации" и "пика истощения", численность каждой из которых составляет около 11% от общего числа пациентов.
В схему лечения больных 1, 2 и, частично, 3 групп исследования кроме общепринятого курса терапии входила и АЭС, т.е. препараты и процедуры, способные снижать концентрацию ЛПС в общем кровотоке (базисная АЭС: энтеросор-бенты, эубиотики, желчегонные, мочегонные).
Суммарная концентрация ЛПС определялась при помощи LAL-теста (с использованием реактива E-toxate и эталонного стандарта ЛПС, Sigma) в адаптированной к клиническим условиям авторской модификации, которая основывалась на способности LAL-реактива при контакте с ЭТ об-
разовывать белковые фракталы. Интегральная оценка активности антиэндотоксинового иммунитета (АЭИ) осуществлялась при помощи определения концентрации (в условных единицах оптической плотности — у.е.о.п.) антител (АТ) к наиболее общим антигенам молекулы ЛПС: гли-колипиду Re-хемотипа (ГЛП), который входит в состав всех ЭТ и отвечает за общий спектр биологических свойств ЛПС, и общему антигену энте-робактерий (ОАЭ) методом "СОИС-ИФА" (производства ЗАО "КДО"). Этиология ЭА определялась серологическим методом (в имму-ноферментном анализе) только у больных ХВГС и считалась выявленной, если концентрация АТ к грамотрицательной бактерии троекратно превышала верхнюю границу нормы или, соответственно, была в три раза меньше нижней границы нормы.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica (StatSoftInc., USA, version 6.0). Так как большинство изучаемых показателей не имело приближенно-нормального распределения, все данные представлены в виде медианы и ин-терквартильных размахов — Ме [25—75%]. Для оценки достоверности различий между независимыми выборками использовался непараметрический критерий Манна—Уитни; для оценки достоверности различий между зависимыми выборками (группы до и после лечения) использовался непараметрический Ж-критерий Вилкоксона. Критический уровень значимости различий принимали <0.05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Герпес-вирусный увеит. Это заболевание мы сочли наиболее приемлемым для изучения предполагаемой нами роли ЭА в патогенезе вирусных заболеваний, поскольку эффективность лечебного процесса (включающего в себя АЭС) можно достаточно объективно оценивать по весьма простому признаку — частоте рецидивирования.
В результате проведенного исследования было обнаружено, что у подавляющего числа (98%) больных иридоциклитом (как вирусной, так и неясной этиологии) концентрация ЭТ в сыворотке крови значительно превышала таковую в группе возрастной нормы [2], что в отсутствие прироста интегральных показателей АЭИ позволяет сделать заключение о том, что у больных увеитами имеет место хроническая ЭА (табл. 1).
Этот факт представляется важным, поскольку известно, что парентеральное введение ЛПС различным экспериментальным животным индуцирует развитие увеита [3]. Не менее интересным представляется и тот факт, что у больных с герпес-вирусной инфекцией иридоциклит развивается при значительно меньших концентрациях ЭТ в
Таблица 1. Интегральные показатели системной эндотоксинемии у больных иридоциклитами различной этиологии в сравнении с возрастной нормой
№ Разновидность увеита Концентрация в сыворотке крови, Me [25-75%]
ЛПС, EU/ml АТ к ГЛП, у.е.о.п. АТ к ОАЭ, у.е.о.п.
1 Вирусный, n = 47 2.49 [2.0-3.0] 128 [112-143] 287 [245-316]
2 Неясной этиологии, n = 62 3.17 [2.5-3.5] 133 [110-167] 299 [227-350]
p между 1 и 2 группами 0.02 >0.05 >0.05
3 Возрастная норма 0.94 [0.6-1.0] 147 [145-153] 292 [279-321]
p между 1 и 3 группами <0.001 >0.05 >0.05
p между 2 и 3 группами <0.001 >0.05 >0.05
Примечание: расшифровку аббревиатур здесь и в табл. 2—9 см. в тексте.
Таблица 2. Динамика интегральных показателей системной эндотоксинемии у больных передними увеитами в результате лечения
Концентрация в сыворотке крови, Me [25—75%]
ЛПС, EU/ml АТ к ГЛП, у.е.о.п. АТ к ОАЭ, у.е.о.п.
1 Возрастная норма 0.94 [0.6-1.0] 147 [145-153] 292 [279-321]
2 Вирусный увеит, n = 47
2.1 До лечения 2.49 [2.0-3.0] 128 [112-143] 287 [245-316]
2.2 После лечения 1.19 [1.0-1.25] 179 [175-195] 374 [365-392]
p между 2.1 и 2.2 <0.001 0.02 0.01
p между 2.2 и нормой 0.03 0.04 0.001
3 Увеит неясной этиологии
3.1 До лечения 3.17 [2.5-3.5] 133 [110-167] 299 [227-350]
3.2 После лечения 1.45 [1.0-2.0] 179 [175-195] 372 [358-395]
p между 3.1 и 3.2 0.003 0.03 0.02
p между 3.2 и нормой 0.01 0.02 0.03
p между 2.2 и 3.2 0.01 >0.05 >0.05
сыворотке крови, чем у больных с нерасшифрованной этиологией заболевания (2.49 [2.0—3.0] и 3.17 [2.5-3.5] EU/ml, p = 0.02). Все пациенты получили курс лечения заболе
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.