научная статья по теме ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ПОСТСТРЕССОРНЫХ СОСТОЯНИЙ Биология

Текст научной статьи на тему «ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ПОСТСТРЕССОРНЫХ СОСТОЯНИЙ»

УДК 612.82.33^616.85+575.113.5.14

эпигенетические механизмы формирования

ПОСТСТРЕССОРНЫХ СОСТОЯНИЙ

© 2015 г. Н. А. Дюжикова, Е. Б. Скоморохова, А. И. Вайдо

ФГБУН Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, Санкт-Петербург

Эпигенетические механизмы регуляции экспрессии генов в мозге активно исследуются в связи с адаптивными и патологическими последствиями действия стресса при формировании пост-стрессорных состояний, в частности, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). Представлена краткая характеристика основных эпигенетических модификаций. Более подробно рассмотрен процесс метилирования ДНК. Обобщены сведения о ключевых эпигенетических изменениях в мозге при реакции на стресс у человека и в моделях на животных. Отдельно рассмотрены эпигенетические модификации в определенных генах - стрессового ответа, генах гормонов, ней-ромедиаторов, факторов роста нервов при формировании постстрессорных состояний и посттравматического стрессового расстройства.

Ключевые слова: эпигенетические модификации, метилирование ДНК, ковалентные модификации гистонов, стресс, постстрессорные состояния, посттравматическое стрессовое расстройство, гены стрессового ответа.

СТРЕСС. ПОСТСТРЕССОРНЫЕ СОСТОЯНИЯ.

ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОЕ СТРЕССОВОЕ РАССТРОЙСТВО

Как известно, классическая концепция стресса ("общий адаптационный синдром" ) связана с именем Селье [17, 18, 19, 183]. В настоящее время термин "стресс" рассматривается в литературе в двух основных аспектах - как неспецифическая (общая) реакция организма на разноплановые воздействия (физические или психологические), нарушающие его гомеостаз, а также как соответствующее состояние нервной системы. Основной характеристикой этого состояния является "неспецифическое напряжение", прежде всего, гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАС), вызывающее изменения в различных органах, а также его развитие в несколько последовательных стадий - тревоги (первичное появление острых симптомов и начальные этапы формирования устойчивости), - резистентности (адаптация, повышение резистентности организма), - истощения (повреждение организма). Селье выделял патологический (дистресс), вызванный сильными повреждающими воздействиями, и полезный физиологический (эустресс), связанный со слабыми краткосрочными воздействиями. В связи с большим потоком информации, посвященной механизмам действия стресса, определение этого понятия постоянно дополняется

и насыщается новыми фактами, при этом основы классической концепции стресса, предложенной Селье, остаются незыблемыми. В настоящее время стресс рассматривается как системный ответ целого организма, при котором в первую очередь нарушаются межсистемные связи функциональных систем, обеспечивающие гомеостаз [21].

Ведущая роль в формировании общего адаптационного синдрома принадлежит ЦНС, головному мозгу - первому и главному звену в развитии стресс-реакции [24]. Неспецифическая активация симпатоадреналовой и гипофизарно-адренокор-тикальной систем, являющихся компонентами стресс-системы [81], связана с выделением адреналина и глюкокортикоидных гормонов соответственно, обеспечивающих адаптацию и мобилизацию защитных сил организма при действии разноплановых стресс-факторов. Механизм регуляции стресс-системы обеспечивается активирующими и ингибиторными компонентами [8, 15]. Меерсон и его последователи разработали концепцию о стресс-реализующих и стресс-лими-тирующих системах организма, взаимодействие которых определяет особенности проявления реакции организма на стресс [8, 15]. Стресс-лими-тирующие системы могут быть подразделены на центральные (компоненты ГАМК-ергической, опи-оидергической, серотонинергической, дофаминер-гической систем), главная задача которых состоит в ограничении активации центральных звеньев

стресс-системы, и периферические (аденозин, про-стагландины и антиоксидантная система), действие которых направлено на повышение устойчивости клеточных структур и органов к повреждениям.

Стрессорные реакции реализуются на различных уровнях: организменном, клеточном, геномном. В настоящее время подробно изучено функционирование различных звеньев так называемой нейро-эндокринно-иммунной системы при формировании реакции на стресс [24]. Ее проявление зависит от особенностей стресс-факторов, их восприятия организмом и наличием ресурсов для их преодоления [82]. В качестве стресс-факторов, вызывающих формирование стресс-реакции, могут выступать любые внешние или внутренние раздражители, различные по своей природе, но реально нарушающие или потенциально угрожающие постоянству внутренней среды организма. В зависимости от природы факторов, вызывающих стресс, различают психологический (психогенный), эмоциональный (иногда объединяемый единым понятием психоэмоциональный), тепловой, холодовой и другие виды стресса. В последние годы особо выделяют так называемый травматический стресс, в основе которого лежат события, приводящие наряду с физическими повреждениями к значительным нарушениям в психической сфере (психотравма-тизации) при исчерпании мобилизационных резервных ресурсов организма [22]. В зависимости от длительности воздействия разделяют острый и хронический стресс [141]. Действие стресс-факторов на организм может происходить на различных этапах пренатального и постнатального развития. В зависимости от этого разграничивают пренатальный стресс, стресс раннего периода жизни, когда мозг находится в процессе структурно-функционального развития и стресс у взрослого, половозрелого организма [159, 88]. Сильные и длительно действующие стрессоры являются факторами риска развития психических заболеваний, долговременных нервных расстройств.

Игумнов, Жебентяев [5] представили следующие категории клинических проявлений реакции на стрессорные воздействия у человека:

1. Физиологические, непатологические реакции - кратковременное преобладание эмоциональной напряженности, психомоторных, психовегетативных проявлений при сохранении критической оценки происходящего и способности к целенаправленной деятельности.

2. Психогенные патологические реакции. Острые астенический, депрессивный, истерический и другие синдромы. Снижение критической

оценки происходящего и способности осуществлять целенаправленную деятельность.

3. Психогенные невротические состояния. Неврастения, истерический невроз, невроз навязчивых состояний, депрессивный невроз. В ряде случаев утрата критического понимания происходящего и возможностей целенаправленной деятельности.

4. Реактивные психозы. Острые. Аффективно-шоковые реакции, сумеречные состояния сознания с двигательным возбуждением или заторможенностью. Затяжные. Депрессивные, параноидные, истерические и другие психозы.

Современная классификация психических и поведенческих расстройств 10-го пересмотра -МКБ-10 [10] объединяет подобные расстройства в группу "Невротические, связанные со стрессом и соматоформные расстройства". Раздел-"реакция на тяжелый стресс и нарушения адаптации" ^43) включает наряду с острой реакцией на стресс и расстройством адаптации - посттравматическое стрессовое расстройство. Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) - это комплекс психических нарушений, возникающих в результате стрессорного травматического события угрожающего или катастрофического характера, которое выходит за рамки обычного опыта и может представлять угрозу жизни [109]. Диагностические критерии ПТСР включают следующие основные группы симптомов: 1) навязчивые воспоминания (так называемые, флэш-бэки); 2) симптомы избегания-уклонения от внешних стимулов, напоминающих о травме; 3) повышение возбудимости, гиперактивность (МКБ-10, 1994). Характерной особенностью данной патологии является ее развитие в отсроченный период после травмирующего события. Латентный период может составлять от нескольких недель до шести месяцев. В некоторых случаях может иметь место хроническое течение на многие годы с возможным переходом в устойчивое изменение личности. С симптомами ПТСР тесно связаны тревожность и депрессия. Следует отметить, что пол и возраст человека, подвергнутого психотрав-матизации, оказывает влияние на течение заболевания, особенности патологических последствий [158, 103].

Для ПТСР характерна нейробиологическая дисрегуляция, включающая резкий выброс больших концентраций глюкокортикоидов, истощение коры надпочечников, пониженный уровень корти-зола в крови, компенсаторную гиперпродукцию кортикотропин-рилизинг гормона, сенситизацию обратной связи. Недостаточность тормозного

действия на норадренергические центры ствола мозга вызывает гиперактивацию симпатической нервной системы. Действие глюкокортикоидов на глутаматергические механизмы гиппокампа может вызывать апоптоз [63, 227, 229]. Показано, что у больных с ПТСР наблюдаются нарушения ней-ромедиаторных систем: дофаминергической [80], норадренергической [228], серотонинергической [190], ГАМК-ергической [139], опиоидной [138]. При ПТСР наблюдаются морфологические изменения некоторых областей мозга, уменьшение объема гиппокампа и префронтальной коры. Но дискуссионным остается вопрос, являются ли эти изменения следствием развития ПТСР либо пред-существующими факторами риска для развития этого заболевания [79]. Так или иначе, совокупность структурно-функциональных нарушений в префронтальной коре, гиппокампе и амигдале после травматических событий представляет собой "патологический нервный контур ПТСР" [99]. Следует отметить, что подходы к исследованию механизмов ПТСР и определению биомаркеров для его диагностики у человека существуют и активно развиваются (методы нейровизуализации, биохимические, молекулярно-генетические методы), однако, возможности для исследования процессов, происходящих в мозге ограничены и их можно решать пока только с привлечением адекватных валидных моделей на животных [67].

Таким образом, согласно современным представлениям, тяжелый травматический стресс приводит к формированию ПТСР - стойкого патологического состояния, в основе которого лежат длительные нарушения в функционировании гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы, нейроэндокринные и нейроиммуноло-гические сд

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»