научная статья по теме ЭРИТРОЦИТЫ КАК РЕГУЛЯТОРЫ СОСУДИСТОГО ТОНУСА Биология

Текст научной статьи на тему «ЭРИТРОЦИТЫ КАК РЕГУЛЯТОРЫ СОСУДИСТОГО ТОНУСА»

= ОБЗОРЫ =

УДК 57.053

ЭРИТРОЦИТЫ КАК РЕГУЛЯТОРЫ СОСУДИСТОГО ТОНУСА © 2015 г. О. Г. Лунева1, С. В. Сидоренко1, Г. В. Максимов1, Р. Григорчик2, С. Н. Орлов1,3*

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, биологический факультет, 119991, Москва, Ленинские горы, 1, стр.12; *электронная почта: sergeinorlov@yandex.ru 2Department of Medicine, University of Montreal, 900 rue St-Denis, Montreal (Quebec) H2X0A9, Canada 3Томский государственный университет, 634050, Томск, просп. Ленина, 36 Поступила в редакцию 16.03.2015 г.

Диаметр кровеносных сосудов увеличивается в ответ на снижение парциального давления кислорода. Установлено, что эта уникальная функция изолированных сосудов реализуется только в условиях, когда перфузируемая жидкость содержит эритроциты. Получены данные о том, что сенсором кислорода является гемоглобин, который в деоксигенированном состоянии взаимодействует с белком полосы 3, запуская не идентифицированные сигнальные каскады, влияющие на продукцию оксида азота и высвобождение из эритроцитов ATP, взаимодействующего с Р2У-пуринергическими рецепторами эндотелия. В обзоре рассмотрены системы, принимающие участие в высвобождении ATP из эритроцитов, а также физиологическое и патофизиологическое значение этого явления.

Ключевые слова: сенсор кислорода, эритроциты, гемолиз, пуринергическая сигнальная система, сосуды.

Б01: 10.7868/80233475515040076

ВВЕДЕНИЕ

Регуляция сосудистого тонуса обеспечивает сбалансированное с энергетическими затратами снабжение тканей кислородом, глюкозой и другими веществами, необходимыми для синтеза макроэргических соединений. На уровне организма сосудистый тонус контролируется системами, вовлеченными в регуляцию давления в большом и малом кругах кровообращения. Кроме того, в ряде органов выявлены системы регуляции локального внутрисосудистого давления. Среди них в наиболее полной мере изучена регуляция миогенного тонуса. Под миогенным тонусом (ответом) понимается способность сосудов с диаметром <100—200 мкм уменьшать свой диаметр в ответ на прирост давления заполняющей их жидкости. Миогенный ответ, выявленный в сосудистом русле скелетных мышц, а также в брызжеечных, мозговых, почечных и коронарных сосудах, играет центральную роль в поддержании постоянства движения крови в пределах микро-циркуляторного русла вне зависимости от колебаний системного артериального давления. Локальный поток крови является фактором, определяющим регуляцию метаболизма тканей, а сопротивление потоку крови (Я^) равно 4, где d — диаметр просвета сосуда [1]. Роль миоген-ного тонуса как созданного природой инструмен-

та защиты органов-мишеней от перепадов системного артериального давления изучали многие исследователи [2]. Важно отметить, что миогенный ответ обусловлен свойствами гладко-мышечных клеток (ГМК) и обнаруживается в отсутствие как клеток эндотелия, так и клеток крови [3—6]. Другой фактор регуляции локального кровотока — увеличение диаметра просвета мелких сосудов в ответ на снижение парциального давления кислорода (рО2) [7]. Наш обзор посвящен молекулярным механизмам этого явления с упором на роль эритроцитов и пуринергической сигнальной системы.

МЕХАНИЗМЫ ВОВЛЕЧЕНИЯ ЭРИТРОЦИТОВ В РЕГУЛЯЦИЮ СОСУДИСТОГО ТОНУСА

В 2000 г. Dietrich и соавт. показали, что увеличение диаметра артериол мозга крысы в ответ на снижение рО2 наблюдается только в том случае, если во внутрисосудистой жидкости присутствуют эритроциты [8]. Так как добавление декстрана не вызывало такого же действия, предположили, что уменьшение сосудистого тонуса в условиях гипоксии связано скорее с присутствием в эритроцитах вазодилятора, нежели с неспецифическим увеличением вязкости перфузата, внутрисо-

судистого давления и развитием миогенного ответа. Впоследствии это явление воспроизвели в целом ряде лабораторий (для обзора см. [9, 10]). Необходимо отметить, что в условиях глубокой гипоксии и ишемии расслабление сосудов, обладающих миогенным ответом, может происходить и в отсутствие эритроцитов. Этот феномен как правило связан с резким снижением содержания АТР в ГМК, что приводит к открытию АТР-чув-ствительных К+-каналов (КАТР) гиперполяризации сарколеммы [11]. Расслабление коронарных артерий крысы в ответ на резкое снижение рО2 не зависело от ингибиторов КАТР, но полностью подавлялось ингибиторами NO-синтазы [12]. Факторы, обуславливающие сосудоспецифичность этого явления, остаются неизвестными. Ниже мы рассмотрим возможные механизмы вовлечения эритроцитов в регуляцию тонуса сосудов.

Газотрансмиттеры

Оксид азота (N0), оксид углерода (СО) и сероводород (Н^) рассматриваются как природные газотрансмиттеры, образующиеся при катаболизме аминокислот. В отличие от канонических гормонов и нейротрансмиттеров они легко проникают в клетку и, минуя связывание со специфическими рецепторами плазматической мембраны, запускают сигнальные каскады, вовлеченные в регуляцию ее функциональной активности [13, 14]. В кардиоваскулярной системе главным источником N0 и СО служит эндотелий [13, 15], в то время как Н^ продуцируется в основном ГМК, адипоцитами и эритроцитами [16, 17]. N0, продуцируемый эндотелиальной синтазой (еN0S), связывается в ГМК с гемосодержащей группой растворимой гуанилатциклазы, в результате чего происходит активация фермента, накопление cGMP, что и приводит к расслаблению сосудов. Подобное действие оказывает и СО, но эффективность этого газотрансмиттера существенно меньше [15, 18].

Установлено, что вырабатываемый эндотелием N0 также связывается с гемоглобином, который высвобождает его в условиях гипоксии [19]. Однако в силу ограниченной диффузии этот механизм может реализоваться только в сосудах с диаметром менее 25 мкм [20]. Предположили, что эритроциты могут поставлять N0 за счет высвобождения из S-нитрозогемоглобина ^N0-^), который образуется при связывании с цистеином Р93 Р-цепи оксигенированного белка [21, 22]. Эта гипотеза, однако, не согласуется с данными об отсутствии существенных различий в содержании SN0-Hb в артериальной и венозной крови человека [23]. Кроме того, ЬЬе11 и соавт. показали, что замена цистеина Р93 на аланин, не связывающий N0, не влияет на гемодинамику большого и ма-

лого кругов кровообращения у мышей, а увеличение диаметра легочной артерии кролика в ответ на гипоксию одинаков при ее перфузии эритроцитами контрольных и генетически модифицированных мышей [24]. Эритроциты могут также поставлять NO за счет его образования из нитритов (NO-) в реакции Hb(Fe2+) + NO- = Hb(Fe3+) + + NO + OH- [25], протекающей только в присутствии деоксигенированой формы гемоглобина [26]. В самом деле, вазорелаксирующее действие нитритов обнаружено в экспериментах как in vivo, так и in vitro [25]. Следует, однако, отметить, что действие нитритов сохранялось как в условиях нормоксии, так и в отсутствие эритроцитов [27].

Полисульфиды, содержащиеся в чесноке, считаются основным источником экзогенного H2S, генерируемого при участии эритроцитов [28], что, по-видимому, и лежит в основе антиатеро-склеротического действия чесночных экстрактов. В отличие от NO и CO, достоверного влияния H2S и его донора NaHS на систему cGMP не обнаружено [29, 30]. В этой связи предположили, что ва-зорелаксирующее действие H2S опосредуется активацией ATP-чувствительных К+-каналов (KATP) через его взаимодействие с остатками цистеина. Следует отметить, что этот вывод основан на том, что действие NaHS устраняется глибенкламидом и другими ингибиторами KATP [15, 31], в то время как прямые данные о стимуляции этих каналов, полученные методом patch-clamp, ограничены единичными публикациями [32, 33].

Пуринергическая сигнальная система

Начиная с пионерской работы Burnstock и Kennedy [34], в целом ряде лабораторий обнаружили, что внутрисосудистое введение АТР вызывает расслабление сосудов различных отделов кровяного русла, опосредуемое продукцией в эндотелии NO, в то время как при удалении эндотелия наблюдается NO-независимое сужение сосудов (для обзора см. [35]). Расслабляющее действие обусловлено взаимодействием АТР с P2Y-рецепторами эндотелия, сопряженными с G-бел-ками, в то время как сокращение сосудов происходит при взаимодействии P2X-рецепторами ГМК, которые функционируют как неселективные ка-тионные каналы [36] (рис. 1). Наряду с NO, в ответ на активацию P2Y-рецепторов в клетках эндотелия происходит катаболизм арахидоновой кислоты с образованием простациклинов PGI1 и PGI2, которые вызывают расслабление ГМК за счет активации системы сАМР, и/или К+-каналов [10]. Наличие высокоактивных эндонуклеаз, обнаруженных впервые в эритроцитах В.А. Энгель-гардтом и соавт. [37], предполагает деградацию АТР до аденозина (Ado), активирующего Р1-ре-цепторы. Сведения о влиянии аденозина на регу-

Эритроцит

Эндотелиальная клетка

Гладкомышечная клетка

ATP ADP AMP Ado

Г п П

ENTPD1 ENTPD1 NT5E

P2Y,

1/2/4

NO, PGI

Гипоксия низкий pH адреналин

NO

Расслабление

A2A/A2B

Рис. 1. Схема взаимодействия эритроцитов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток в регуляции тонуса кровеносных сосудов посредством пуринергической сигнальной системы и N0 активация, —I ингибирование). ENTPD1 и №Г5Е — эктонуклеотидазы, вовлеченные в катаболизм АТР; Р2Х1, Р2У1/2/4, А2А и А2В — основные типы пуринерги-ческих рецепторов, вовлеченных в регуляцию гладкомышечных клеток сосудов и эндотелия. Другие объяснения см. в тексте.

ляцию сосудистого тонуса в условиях гипоксии противоречивы [12, 38] и нами не рассматриваются.

При поиске основного источника внутрисосу-дистого АТР Bergfeld и Forrester обнаружили, что в условиях гипоксии происходит выброс АТР из изолированных эритроцитов человека [39]. Позднее это явление наблюдали в эритроцитах других млекопитающих [8, 40]. В большинстве работ прирост выброса АТР из эритроцитов в ответ на гипоксию приводил к 2-3-кратному увеличению содержания внеклеточного АТР, измеренного по свечению люциферазы. Так, например, при перфузии артериол головного мозга крысы концентрация внеклеточного ATP в ответ на 5-10-кратное снижение рО2 увеличивалась от 8 до 14 мкМ [8]. Это согласуется с данными о том, что в отсутствие дополнительных стимулов концентр

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком