УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2014, том 45, № 4, с. 69-88
УДК 612.8
СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
© 2014 г. А. Э. Лычкова, А. М. Пузиков
Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения г. Москвы
В статье представлены данные, свидетельствующие о важном вкладе периферической серотони-новой системы в процесс иммуномодуляции. Охарактеризованы нейротрансмиттер серотонин, рецепторы и серотонинотранспортер. Рассмотрены возможные механизмы серотониновой регуляции активности иммунокомпетентных клеток - лимфоцитов, макрофагов и дендритных клеток.
Ключевые слова: Серотонинергическая регуляция, иммунная система.
Влияние нервной системы на иммунную систему достаточно известно. Считается, что основная роль в реализации взаимодействия между нейро-эндокринной и иммунной системами принадлежит катехоламинам, ацетилхолину и глюкокор-тикоидным гормонам. В дальнейшем возникло предположение о существовании иммунных расстройств, обусловленных нарушением нервной регуляции [13].
Иммунная система наряду с нервной и эндокринной системами играет важную роль в поддержании постоянства внутренней среды организма и в обеспечении его адаптации к изменяющимся условиям внешней среды. В отличие от нервной и эндокринной систем, контролирующих гомеостаз, иммунная система охраняет качественное постоянство генетически детерминированного клеточного и гуморального состава организма [20].
Нейромедиаторные системы мозга участвуют в регуляции формирования иммунной реакции [5]. Иммуностимуляция нейромедиаторами мозга обусловлена накоплением в костном мозге Г-клеток с хелперной функцией, а иммуносупрес-сия, соответственно, Г- и В-клеток с супрессор-ной функцией [5, 10]. Полученные данные свидетельствуют об участии центральных механизмов в распределении клеток в иммунокомпетентных органах при активации нейромедиаторных систем мозга. Интересно рассмотреть роль периферической серотонинергической системы в регуляции функции иммунной системы.
Серотонинергическая система
Регуляция иммунной системы осуществляется следующими основными элементами серотони-нергической системы:
• серотонином, его агонистами и блокаторами,
• рецепторами,
• серотонинотранспортером,
• механизмом нейропередачи.
Серотонин. Экспрессия серотонина верифицирована иммуногистохимически в стенках сосудов, тельцах Гассаля, тимоцитах, в эпителиальных клетках долек и в соединительнотканных клетках стромы тимуса человека [28]. В предшественниках Т-лимфоцитов (CD4- CD8 ) имму-ноцитохимически обнаружена экспрессия серотонина и мелатонина; в незрелых кортикальных клетках (CD4+, CD8+) обнаружен только серотонин, в зрелых медуллярных клетках (CD4+, CD8 ) выявлен серотонин, мелатонин, бета-эндорфин и гистамин. Т-клетки, особенно активированные, могут синтезировать серотонин, чему способствует экспрессия данными клетками фермента триптофангидроксилазы-1, катализатора конверсии Z-триптофана в 5-гидрокситриптофан, ближайший предшественник серотонина. Со своей стороны, серотонин играет важную роль в регуляции активности Т-клеток [77]. Дендритные клетки также являются источником серотонина, но не синтезируя, а достаточно эффективно захватывая индоламин с помощью экспрессируемого ими транспортера SERT [90]. Накопление серотонина увеличивается по мере созревания и активации дендритных клеток. В тимусных эпителиальных клетках обнаружена экспрессия серотонина, со-матостатина и гастрина. В тучных клетках желудка тоже верифицирована экспрессия серотонина, мелатонина, гистамина, вазоактивного интести-нального пептида. Положительная иммунореак-тивность к мелатонину, серотонину, инсулину, соматостатину и бета-эндорфину зарегистри-
Моноциты/макрофаги
т
Thl/Th2 ответы
Схема регуляции серотонином и никотином высвобождения цитокинов различными типами клеток крови. Серотонин и никотин являются сильными блокаторами высвобождения фактора некроза опухолей (TNF), но оказывают противоположное влияние на синтез интерлейкинов ИЛ-1 и IFNy [48]. Обозначения: 5-НТ- серотонин, NIC - никотин, Th1,2 - хел-периндуцированные Т- лимфоциты, NÄ^-клетки естественных киллеров
рована, кроме того, в NK-клетках естественных киллеров селезенки. Наконец, эозинофильные лейкоциты человека секретируют серотонин и мелатонин. Выявленная экспрессия гормонов в иммунокомпетентных клетках отражает важную роль присущей им гормональной функции в обеспечении молекулярной сигнальной регуляции физиологических процессов в живом организме.
Серотонин высвобождается в ответ на раздражение или воспаление при активации тромбоцитов, компонентов комплемента (C3a и C5a) и ^¿-комплексов [59]. Преимущественный синтез (около 95%) серотонина осуществляется на периферии, в первую очередь, энтерохромаффинными клетками кишечника.
Серотонин модулирует активность иммунной системы, такие клеточные реакции как миграция, фагоцитоз, генерация супероксид аниона и продуцирование цитокинов - (см. рисунок) [48, 74]. Серотонин высвобождается в местах воспаления ^¿-активируемыми тучными клетками и тромбоцитами [81]; обнаружено также участие индола-мина в патогенезе астмы [80].
Высвобожденный серотонин способствует агрегации тромбоцитов и содействует функции макрофагов, выступая как сильный хемоаттрак-тант эозинофилов [43]. Создавая эти эффекты, се-
ротонин вовлекается в патогенез воспалительных заболеваний, включая астму [76], синдром воспаленного кишечника [35], аллергическую диарею [44] и хроническую экзему [66].
Интересно отметить, что предварительное введение серотонина приводит к активации фагоцитарной функции макрофагов, с одной стороны, и очаговым скоплениям лимфоцитов - с другой, при моделировании язвенного колита. Возможно, активация иммунной системы в этих условиях связана с первоначальной реакцией дендритных клеток, которые активируются серотонином [40, 75]. Активация дендритных клеток инициирует иммунный ответ на развитие патологического процесса с продукцией провоспалительных ци-токинов - ФНОа, интерлейкинов ИЛ-ip, ИЛ-6 и ИЛ-8 и активацией других субпопуляций иммунокомпетентных клеток.
Рецепторы. Многообразие серотонин-опо-средуемых реакций обеспечивается широким спектром рецепторов, которые активирует индо-ламин [64]. Кроме того, играет роль массивность одновременного выброса серотонина: малые и средние дозы индоламина, по-видимому, стимулируют развитие иммунных реакций, большие -блокируют.
Иммунокомпетентные клетки экспрессируют рецепторы к серотонину, что может объяснить влияние серотонина на активность различных типов клеток - естественных киллеров, лимфоцитов и макрофагов [91], обнаруженное in vitro, и что, по-видимому, является основой его действия при выделении серотонина периферическими нервными окончаниями [85].
Мононуклеарные клетки человека и приматов [макака-резус) экспрессируют мРНК 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT1E-, 5-HT2A-, 5-HT3-, 5-HT4-, 5-HT6-рецепторы; в меньшем количестве - мРНК 5-HT2B-, 5-HT7- при отсутствии 5-ДГ2С-рецепторов [110]. Лимфоциты селезенки, тимуса и периферической крови экспрессируют мРНК 5-HT1B-, 5-HT1F-, 5-HT2A-, 5-HT2B-, 5-HT6- и 5-HT7-рецепторы, после стимуляции - также мРНК 5-HT3-рецепторы; не обнаружены 5-HT1A-, 5-HT1D-, 5-HT2C-, 5-HT4-, 5-HT5A- и 5-HT5B-рецепторы [102].
Незрелые дендритные клетки, как показывает агонистзависимая динамика содержания Ca2+, экспрессируют связанные с G^-протеинами функциональные 5-HT1B-, 5-HT1E-, 5-HT2A- и 5-HT2B-рецепторы. В зрелых и незрелых дендритных клетках функционирует катионный канал 5-HT3-рецепторов. Это различие двух типов клеток указывает на существование двух различных механизмов регуляции серотонином содержания
Ca2+ в клетке: в незрелых дендритных клетках мобилизация Ca2+ из внутриклеточных депо опосредуется 5-HT1- и 5-НТ2-рецепторами; лиганд управляемый катионный канал 5-НТ3-рецептора реализует индуцируемый серотонином приток Ca2+. В зрелых дендритных клетках единственным проводником влияния серотонина на содержание Ca2+ является 5-НТ3-рецептор.
Серотонин модулирует иммунную систему используя типы рецепторов, прежде всего, 5-НТ1А-рецепторов.
5-НТ1А-рецепторы. 5--HT1A-рецептор широко представлен в ЦНС и иммунных тканях [85]. Клонированы гены 5-НТ1А-рецепторов человека [55], крысы [34] и мыши [45]. мРНК 5-НТ1А-рецепторов обнаружена в лимфатических узлах, селезенке и тимусе [71], мононуклеарных клетках крови [79] и активированных Т-лимфоцитах человека [38].
5-НТ1А-рецептор принадлежит к суперсемейству G-ассоциированных протеинов и активирует внутриклеточный цАМФ [69]. Однако, по данным Реroutka (1993), агонисты 5-НТ1А-рецептор a блокируют внутриклеточный синтез цАМФ [92]. Cеро-тонин модулирует приобретенный иммунитет, активируя 5-НТ1А-рецепторы, экспрессируемые В- и Т-лимфоцитами [32]. Это подтверждается фактом воздействия антагонистов 5-НТ1А-рецепторов на В-клетки блокирующим пролиферацию В-лим-фоцитов [68]. Аналогично блокаторы 5-НТ1А-рецепторов подавляют пролиферацию Т-лимфо-цитов, индуцированную стимуляцией митогенов и интерлейкина ИЛ-2. Наконец, антагонисты 5-НТ1А-рецепторов предотвращают синтез интер-ферона-у и антигениндуцированное продуцирование интерлейкина ИЛ-2, способствуя одновременно росту содержания цАМФ в Т-лимфоцитах. Таким образом, активируя 5-НТ1А-рецепторы, серотонин способствует пролиферации В- и Т-лим-фоцитов. Подтверждением служат результаты исследований, показавшие, что серотонин и селективный агонист 5-НТ1А-рецептора 8-OH-DPAT усиливали фагоцигоз in vitro, а антагонист 5-НТ1А-рецептора WAYI00635 блокировал действие серотонина или 8-OH-DPAT. Активирующее влияние серотонина на фагоцитоз обусловлено его воздействием на 5-НТ1А-рецепторы макрофагов, присутствие которых на поверхностных мембранах этих клеток показано иммуногистохимически [37].
Возможно, экспрессию 5-НТ1А-рецептора в фибробластах или иммунных клетках могут регулировать глюкокортикоиды, так как нуклеарный фактор Nf-kB участвует в регуляции активности и глюкокортикоидов, и 5-НТ1А-рецепторов [32]. Так, в ненейрональных клетках яичника китайского
хомяка фактор Nf-kB опосредует индуцированную агонистом 5-НТ1А-рецепторов экспрессию 5-НТ1А-рецеп
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.