1146
ДИСКУССИИ
УДК 576.385.5
ЕСЛИ РАК - ЧАСТНЫЙ СЛУЧАЙ ФЕНОПТОЗА, ТО КАК С НИМ БОРОТЬСЯ? (Комментарий главного редактора к дискуссии по статье А.В. Лихтенштейна)
© 2006 г. В.П. Скулачев
Факультет биоинженерии и биоинформатики и Отдел биоэнергетики Института физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского МГУ им. М.В. Ломоносова, 119992 Москва; факс: (095)939-0338, электронная почта: skulach@belozersky.msu.ru
Прежде всего, мне хотелось бы поблагодарить участников дискуссии — А.В. Лихтенштейна и Л.М. Берштейна — за труд, который они взяли на себя, обменявшись весьма содержательными замечаниями по существу поднятой проблемы: не может ли быть рак частным случаем явления феноптоза — запрограммированной смерти организма? Меня радует сам факт обсуждения на страницах нашего журнала материалов, опубликованных в новой (и, в общем-то, беспрецедентной для научных журналов) рубрике «Рискованные гипотезы». В данном случае редакция журнала «Биохимия» преследовала цель попытаться возродить традицию научных дискуссий, к сожалению, утраченную нашими журналами.
Тема, затронутая А.В. Лихтенштейном [1], восходит к концепции Августа Вейсмана [2] о том, что смерть особи в определенных случаях полезна для сообщества особей и потому в процессе эволюции могли возникнуть и закрепиться посредством естественного отбора механизмы самоубийства организмов. За эту свою мысль Вейсман был обвинен в антидарвинизме, хотя сходную точку зрения можно найти и у самого Дарвина. В своем труде «Происхождение человека» Дарвин писал: «Не подлежит сомнению, что сообщество организмов, включающее много индивидов, всегда готовых придти на помощь друг другу и пожертвовать собой ради общего блага, одержит победу над большинством других сообществ, и это будет естественным отбором» [3]. Тем не менее, рассмотрение смерти как эволюционного изобретения было отвергнуто подавляющим большинством биологов, исходя из неких теоретических соображений [4].
Лишь в конце ХХ века концепции такого рода вновь стали обсуждаться в связи с открытием апоптоза — запрограммированной смерти клет-
ки [5]. Выяснилось, что подобные явления самоликвидации биологической системы существуют как на суб-, так и на надклеточных уровнях [6—8], а механизм самоубийства дрожжевой клетки, являющейся по существу организмом, поразительно похож на апоптоз клеток многоклеточных [6, 8, 9]. Разнообразные механизмы самоубийства были описаны у другого типа одноклеточных — бактерий [6, 10]. Обнаружилось также, что хронологическому старению дрожжей присущи все черты апоптоза, а гибель тихоокеанского лосося после нереста представляет собой случай гормонально контролируемого ускоренного старения (прогерии): смерть не наступает, если удалить гонады или надпочечники [6, 8].
Есть основания полагать, что и обычное («нормальное») старение многоклеточных запрограммировано и контролируется самим стареющим организмом. По-видимому, старение было изобретено эволюцией как механизм отбора небольших положительных изменений, которые не так существенны для сильного молодого организма, как для слабеющего старого. Мой любимый пример: лиса и два зайца, умный и глупый. Пока зайцы молоды, оба убегут от лисы просто потому, что бегают быстрее хищника. Однако с возрастом, когда мышечная сила снижается из-за саркопении (уменьшения числа миоцитов), наступит момент, когда заячье преимущество в скорости сойдет на нет, и спасется от лисы только умный. Он наплодит зайчат, а глупый — погибнет. Тем самым, популяция зайцев поумнеет.
Явления запрограммированной смерти организмов было предложено объединить термином «феноптоз» по аналогии с апоптозом и митопто-зом (самоликвидацией соответственно клеток и митохондрий) [11, 12]. По крайней мере у од-
ДИСКУССИИ
1147
ноклеточных к функциям феноптоза относится защита генофонда популяции. Как пишет К. Льюис, «вполне возможно, что главная опасность, подстерегающая одноклеточные организмы — это не конкуренция, патогены или отсутствие пищи, а их собственный клон, который породил «безнадежных монстров», вызывающих гибель популяции» [10]. Есть все основания полагать, что такие «монстры» столь же опасны и для многоклеточных. В 1999 г. Мьюэр и Ховард опубликовали статью под названием «Гипотеза о Троянском гене» [13]. Авторы исследовали, что случится с популяцией аквариумных рыбок, если некоторые из них получат ген гормона роста человека. Оказалось, что трансгенные рыбки быстрее растут и это дает преимущество трансгенным самцам в конкуренции за самок, предпочитающих более крупных партнеров. Однако жизненный цикл трансгенных рыбок протекает так быстро, что только две трети из них доживают до репродуктивного возраста. Расчет показал, что достаточно, чтобы трансгенные животные составляли всего 0,1% от общего числа особей в популяции, чтобы через 40 поколений популяция полностью исчезла.
Если бы геном организма был абсолютно стабилен, эволюция оказалась бы невозможной. С другой стороны, его чрезмерная нестабильность опасна для популяции по причине появления «троянских генов», которые сами по себе не смертельны для индивида, но катастрофичны для судьбы популяции и вида в целом. На уровне клетки защита от такого рода явлений складывается из трех оборонительных рубежей, последовательно активирующихся в ответ на повреждение ДНК: во-первых, усиление процессов репарации ДНК, во-вторых, запрет клеточных делений и, в-третьих, самоубийство клетки (фе-ноптоз одноклеточных существ или апоптоз клеток многоклеточных) [12]. Согласно гипотезе Лихтенштейна [1], рак есть феноптоз много-
клеточного организма, очищающий популяцию от особей с нестабильным геномом. Прямым следствием этого постулата будет профилактика рака посредством воздействий, стабилизирующих геном.
Среди агентов, разрушающих целостность ДНК, одну из главных ролей играют активные формы кислорода (АФК), образующиеся в процессе жизнедеятельности. Как показывают опыты, сами по себе ДНК и О2 мирно сосуществуют тысячами лет, по крайней мере, при температуре антарктического льда: размороженные древние микроорганизмы отлично оживают и размножаются. А вот АФК, возникающие из О2 в функционирующей клетке, непрерывно атакуют и окисляют клеточную ДНК. Стратегия программы старения как медленного феноптоза состоит в постепенном ослаблении антиоксидантной защиты организма. Вот почему, как мне кажется, с возрастом увеличивается нестабильность генома, а с нею активируется рак — программа, призванная защищать популяцию от этой беды. Казалось бы, антиоксиданты должны обладать мощным профилактическим действием, предотвращая возникновение рака. Однако вряд ли природные антиоксиданты будут иметь большой успех, поскольку в ответ на их введение организм, пытаясь реализовать программу старения, еще более снизит уровень эндогенных антиокси-дантов. Чтобы преодолеть эту трудность, можно попытаться применить искусственные антиоксиданты, действие которых избирательно направлено на митохондрии. Показано, что такие анти-оксиданты электрофоретически накапливаются в митохондриях в тысячекратном избытке по сравнению с их уровнем вне митохондрий [14, 15]. Вряд ли организм сможет противостоять их эффекту. Такой подход перспективен еще и потому, что митохондрии — главный источник АФК, а митохондриальная ДНК — наиболее уязвимый компонент генома [8, 15].
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Лихтенштейн А.В. (2005) Биохимия, 70, 1277—1288.
2. Weismann, A. (1889) Essays upon heredity and kindred biological problems, Claderon Press, Oxford.
3. Darvin, Ch. (1871) The Descent of Man, Murray, London.
4. Medawar, P.B. (1952) An unsolved problem of biology. Lewis, H.K., London.
5. Kerr, J.F., Wyllie, A.H., and Currie, A.R. (1972) Br. J. Cancer, 26, 239-257.
6. Скулачев В.П. (2005) Вестник РАН, 75, 831-843.
7. Skulachev, V.P., and Longo, V.D. (2005) Ann. N.Y. Acad. Sci, 1057, 145-164.
8. Longo, V.D., Mitteldorf, J., and Skulachev, V.P. (2005) Nature Rev. Genetics, 6, 866-872.
9. Pozniakovsky, A.I., Knorre, DA, Markova, O.V, Hyman, A.A., Skulachev; YE, and Severin, EE (2005) J. CellBiol, 168,257-269.
10. Lewis, K. (2000) Microbiol. Mol. Biol. Rev, 64, 503-514.
11. Skulachev, V.P. (1999) Mol. Asp. Med., 20, 139-184.
12. Skulachev, V.P. (2003) in Topics in Current Genetics. Model Systems in Ageing, v. 3 (Nystrom, T., and Osiewacz, H.D., eds), Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, pp. 191-238.
13. Muir, WM., and Howard, R.D. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 13853-13866.
14. Kelso, G.E., Porteous, C.M., Hughes, G., Ledgerwood, E.C., Gane, A.M., Smith, R.A., and Murphy, M.P. (2002) Ann. N.Y. Acad. Sci, 959, 263-274.
15. Skulachev, V.P. (2005) IUBMB-Life, 57, 305-310.
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.