научная статья по теме ЭВОЛЮЦИОННО-ОНТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕТИКИ ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ ЧЕЛОВЕКА Биология

Текст научной статьи на тему «ЭВОЛЮЦИОННО-ОНТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕТИКИ ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ ЧЕЛОВЕКА»

ОБЗОРНЫЕ И ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ

УДК 575:599.9

ЭВОЛЮЦИОННО-ОНТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕТИКИ ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ ЧЕЛОВЕКА © 2011 г. В. П. Пузырев1,2, А. Н. Кучер1

Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт медицинской генетики

Сибирского отделения РАМН, Томск 634050 e-mail: valery.puzyrev@medgenetics.ru 2Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Сибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России, кафедра медицинской генетики, Томск 634050 Поступила в редакцию 14.04.2011 г.

Представлен обзор научных публикаций, в которых вопросы патогенетики многофакторных заболеваний (МФЗ) рассматриваются с эволюционной и онтогенетической точек зрения. Анализируются некоторые концепции ("экономных генотипов и фенотипов", "дрейфующих генов" декана-лизации), объясняющие значение эволюционных процессов в формировании генетической архитектуры хронических болезней человека. Приводятся данные о роли естественного отбора и генетического дрейфа в формировании наследственного разнообразия по генам подверженности хроническим болезням многофакторной природы. Рассматривается современная концепция "онтогенеза болезни" (соматический мозаицизм, потеря гетерозиготности, парадоминантное наследование, эпигенетическая вариабельность). Обосновывается, что эволюционный и отногенетический подходы анализа геномных и других "-омных" данных составляют в настоящее время основу для понимания биологии болезней.

Недавно, с позиций сегодняшнего дня, эксперты Национального Института исследований генома человека (США) выделили пять этапов на пути от геномики до использования ее достижений в практической медицине ("от нуклеотидных оснований к постели больного"), которые, следуя друг за другом, перекрываются между собой [1]: каталогизация структуры генома человека (1-й этап — 1990—2003 гг.); познание биологии генома (2-й этап — 2004—2010 гг.) как основы для понимания биологии болезни (3-й этап — 2011—2020 гг.), а затем — становление такой медицинской науки (4-й этап — после 2020 г.), которая способна будет существенно улучшить эффективность здравоохранения (5-й этап). Одним из важных направлений для понимания биологии генома и биологии болезней, по мнению экспертов, является эволюционный контекст рассмотрения достижений геномики, протеомики и других "омик".

Важность эволюционного подходка к проблеме болезни и здоровья активно обсуждается [2, 3]. Высоко оценивается вклад отечественных ученых (А.Н. Северцова, И.И. Шмальгаузена, Н.В. Тимофеева-Ресовского) в развитие эволюционной теории, который вновь анализировался в связи с формированием новой области исследования — биологии эволюционного развития, кратко обозначаемой "EvoDevo" ("evolutionary developmental biology") [4].

Значение эволюционной теории для медицины было предметом исследования отечественных генетиков следующего поколения, среди которых — Ю.П. Алтухов. В его работах была обоснована концепция "адаптивного оптимума генетического разнообразия", а также важность восприятия организма "как развивающуюся иерархическую систему популяций клеток и генов, взаимодействующих неслучайным образом", сформулировано представление о "единстве эволюционного и онтогенетического процессов" [5, 6]. Эти аспекты, на наш взгляд, важны для понимания биологии генома человека и закономерностей формирования "предрасполагающих геномов" к болезням или устойчивости к ним. О некоторых итогах исследований в этих направлениях — настоящий обзор.

ЭВОЛЮЦИОННЫЕ МОДЕЛИ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ АРХИТЕКТУРЫ МНОГОФАКТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Под генетической архитектурой многофакторных заболеваний (МФЗ) понимают число генетических полиморфизмов, которые оказывают влияние на риск МФЗ, распределение их аллельных частот и силу эффектов, а также генетическую манеру их поведения (аддитивность, доминантность и/или эпистаз, плейотропия) [7]. Эволюционно-генетический анализ факторов популяционной

1573

Таблица 1. Зависимость аналитических подходов от распространенности генетических вариантов генов подверженности МФЗ [8]

Тип класса Частота минорного аллеля Использование для анализа

Очень распространенный Между 5-50% Подлежит ассоциативному анализу с использованием текущих методов ассоциаций полногеномного анализа

Незначительно распространенный Между 1-5% Подлежит ассоциативному анализу с использованием вариантов, каталогизированных в проекте "1000 геномов"

Редкий (но не частный) Менее 1%, но все еще полиморфный в одной или более популяциях Подлежит ресеквенированию при крайних значениях фенотипов, а также исследованию косегрегации в семьях

Частный Ограничен пробандами и близкими родственниками Трудно анализировать, кроме как через косе-грегацию в семьях. Поскольку доказательства сцепления (по определению) будут скромными, открытие будет ограничено самыми распознаваемыми вариантами

динамики (мутации, генетический дрейф, естественный отбор), потенциально могущих оказывать влияние на генетическую структуру подверженности (генетическую архитектуру) МФЗ, дает лучшее представление о числе и частоте предрасполагающих аллелей, помогая определиться с оптимальной стратегией идентификации таких аллелей. Зависимость аналитических подходов от распространенности генетических вариантов генов подверженности МФЗ иллюстрируется данными, приведенными в табл. 1. Следует добавить, что стратегии идентификации генов подверженности зависят не только от соотношения частых и редких вариантов, присутствующих в популяции, но и от того, расположены ли эти варианты в немногих локусах (олигогены) или в большом числе локусов (полигены).

Такие МФЗ, как заболевания сердца, диабет, рак и другие, начинающиеся в позднем возрасте, обычно более распространены в пострепродуктивном периоде. Это означает, что они могут быть менее подвержены давлению отбора. Сложнона-следуемые признаки и болезни, проявляющиеся в позднем периоде онтогенеза, оказываются более чувствительными к изменениям окружающей среды в связи с накоплением нарушений в гомео-статических системах, но они имеют более высокий уровень генетической изменчивости по сравнению с признаками, которые напрямую влияют на репродуктивный успех [9]. Точные механизмы, поддерживающие генетическую изменчивость таких признаков, плохо изучены, но выделяют три основных группы [10, 11].

Во-первых, варианты, которые "вредны" как в начале жизни, так и позднее и, как следствие, эффективно "отслеживаются" естественным отбо-

ром, определяя их низкую частоту в популяции. Во-вторых, варианты, которые селективно нейтральны в начале жизни, но в позднем возрасте имеют отрицательный эффект, означая, что они слабо подвержены отбору и могут иметь высокую популяционную частоту. В-третьих, варианты, которые предпочтительны в начале жизни, но "вредны" позже и поддерживаются отбором на промежуточном уровне частоты. Эти теоретические рассуждения о механизмах поддержания архитектуры генетической изменчивости нашли отражение в гипотезах (эволюционных моделях) о биологической основе заболеваний, начинающихся в пострепродуктивном периоде онтогенеза человека. Среди них гипотезы: CD/CV — широко распространенная болезнь (CD — common ё18еа8е)/распространенный вариант гена (CV — common variant), модель "мутационной аккумуляции" (МА) и "антагонистической плейотро-пии" (АП), гипотезы CD/RA — широко распространенная болезнь/редкий аллель (RA — rare allele) и CD/FV — широко распространенная болезнь/фиксированный вариант (FV — fixed variant). Они достаточно детально прокомментированы в научной литературе [9, 10, 12].

Однако по-прежнему сохраняется необходимость верификации данных моделей генетической изменчивости и проверки альтернативных гипотез. В отношении генетической изменчивости для мен-делевских форм патологии ясно, что каждая мутация редка; мутационное разнообразие в каждом ло-кусе высоко; каждая мутация необходима и достаточна для формирования болезненного фенотипа. Для МФЗ генетическая модель постулирует, что "пораженные" индивидуумы — это те, которые находятся за пределами некоторого биологического

Таблица 2. Болезни человека, рассматриваемые с точки зрения эволюционных перспектив [13]

Болезнь/состояние Гипотезы

Серповидно-клеточная анемия (СКА) У индивидов, гомозиготных по мутации СКА, развивается болезнь, но гетерозиготные индивиды более устойчивы к малярии, что поддерживает высокую частоту му-тантного аллеля в популяции

Сахарный диабет Механизмы хранения и утилизации пищи, которые были оптимальными и поддерживались отбором в примитивных популяциях охотников/собирателей, в современную эру избытка продуктов оказались "вредными". Концепция "экономных генотипов"

Пищевой дефицит В ходе эволюции люди утратили способность к синтезу некоторых жизненно важных веществ (например, витаминов) и теперь существенно зависят от получения их из средовых источников.

Гипертензия Ответная реакция на потенциально опасные стимулы по принципу "все или ничего", поддерживаемая отбором в примитивных популяциях человека, запускала физиологические механизмы, потенциально "вредные" в современном обществе

Эволюционно оптимальная координация или синхронизация роста и кровоснабжения органов-мишеней во время постнатального развития нарушается из-за современной склонности к перееданию

СПИД Вирус иммунодефицита человека, вызывающий СПИД, произошел от вирусов, которые поражали другие виды, но в дальнейшем сформировались механизмы быстрого его мутирования, особенно в направлении формирования устойчивости к лекарственным препаратам или избегания контроля со стороны иммунной системы

Рак Механизмы репарации ДНК и иммунного контроля, в норме контролирующие состояние клетки, в современном урбанизированном обществе становятся враждебными при стимулировании токсинами, диетами и т.д.

Миопия Слабое зрение приводит к значительной селективной дизадаптации, однако, изобретение современных корректирующих линз сделало возможным сохранение генетических вариантов, предрасполагающих к миопии, что и привело к общему ослаблению зрения у человека

Неблагоприятная реакция на лекарства Гены метаболизма ле

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком