БИОХИМИЯ, 2012, том 77, вып. 7, с. 893 - 906
УДК577.017.68, 612.013.1
ФЕНОПТОЗНАЯ ПРОБЛЕМА: ОТ ЧЕГО ГИБНЕТ ОРГАНИЗМ? УРОКИ ПО ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Обзор
© 2012 г. Д.Б. Зоров12*, Е.Ю. Плотников12, С.С. Янкаускас23, Н.К. Исаев12, Д.Н. Силачев12, Л.Д. Зорова24, И.Б. Певзнер23, Н.В. Пулькова2,3, С.Д. Зоров2,3, М.А. Моросанова2,3
1 НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского МГУ им. М.В. Ломоносова, 119991 Москва; факс: (495)939-0338, электронная почта: zorov@genebee.msu.su
2 НИИ митоинженерии МГУ им. М.В. Ломоносова, 119991 Москва 3 Факультет биоинженерии и биоинформатики МГУ им. М.В. Ломоносова, 119991 Москва
4 Международный лазерный центр МГУ им. М.В. Ломоносова, 119991 Москва
Поступила в редакцию 26.03.12 После доработки 30.03.12
Предполагается, что существует программируемая гибель не только внутриклеточных структур или клетки, но и органа, и организма. Современная классификация программ гибели клетки насчитывает 13 механистических типов программ самоликвидации. Если для некоторых типов механизм запуска и выполнения программы ликвидации клетки в основных чертах является выясненным, то для органа или организма причины и стадии процесса фатального отказа функционирования остаются неизвестными. Анализ возникновения смерти от необъяснимой внезапной остановки сердца или полиорганной недостаточности и других острых и хронических патологий приводит к выводу об особой роли митохондрий и окислительного стресса, активирующих иммунную систему. Обсуждаются возможные механизмы запуска митохондриями сигнального каскада гибели органов и организма, включающие в себя генерацию активных форм кислорода и молекулярные элементы митохондрий, опосредованные повреждением. Приводятся примеры индуцированной почечной недостаточностью гибели организма, в механизм которой вовлекаются программы, определяющиеся не самой почечной функцией, а некоторой гипотетической надсистемой, играющей ключевую роль в процессе физиологического затухания и прекращения жизнедеятельности. Приведены факты в пользу того, что такой надсистемой, определяющей гибель организма, может быть иммунная система, вовлеченная в митохондриальную сигнализацию.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: внезапная смерть, полиорганная недостаточность, апоптоз, почка, митохондрии, антиоксидант.
Современное бурное развитие молекулярных основ биологии и серьезное перераспределение научных ресурсов, которые предпочтительно направляются в эти области, определило отставание исторически старых фундаментальных дисциплин, в частности физиологии целых биологических систем. В результате этого пара-
докса, накапливается все больше данных по внутриклеточным и межмолекулярным взаимодействиям в живой клетке и параллельно с прогрессом в этих областях возникает все больше сомнений по поводу отношения полученных результатов к реально существующим процессам в клетке, в органе и в организме.
Принятые сокращения: АФК — активные формы кислорода; ВОС — внезапная остановка сердца; СПОН — синдром полиорганной недостаточности; БАМРв — молекулярные элементы, опосредованные повреждением; РЛМРв — молекулярные элементы, опосредованные бактериальными патогенами; РАЯР — полиЛОРрибозополимераза; мтДНК — ми-тохондриальная ДНК; АИФ — апоптозиндуцирующий фактор; — 10-(6'-пластохинонил)децилродамин-19; 8кр1 —
10-(6'-пластохинонил)децилтрифенилфосфоний.
* Адресат для корреспонденции.
Одна из фундаментальных проблем биологии и медицины состоит в том, чтобы понять механизмы гибели целой системы. К настоящему времени имеется много сведений и рассуждений о путях и механизмах гибели клетки, хотя здесь нет желаемого консенсуса. В то же время знания причин отказа функционирования целого органа или, более того, целого организма настолько фрагментарны и несовершенны, что порой их просто трудно комментировать. Да и осуществлять поиск информации по этой проблеме чрезвычайно сложно, ибо практически немыслимо определить ключевые слова, которые могли бы сузить границы поиска. Если исследователь, предположим, ищет решение проблемы в РиЪМеё и в качестве ключевых слов указывает «гибель организма», «смерть», «феноптоз», то полученный массив данных вряд ли будет полезен.
Итак, для начала, первая задача состоит в формулировке определений. Существует много проблем в определении момента наступления смерти биологического организма. Не будем рассматривать эти детали, в некоторой мере допуская субъективность таких суждений, как критерий определения гибели. Это, конечно же, плохо, но в разумных пределах приемлемо, ибо поддерживается большинством. Вторая проблема, и именно она служит предметом обсуждения в данной работе, состоит в определении сигналов, которые запускают процесс ликвидации биологической системы высокого порядка — организма. Вопросы заключаются не только в определении природы смертельных сигналов, но и в идентификации системы, отвечающей за принятие решения о ликвидации организма, т.е. приемника этих сигналов.
ОТ МАЛОГО К БОЛЬШОМУ
В 1999 г. В.П. Скулачев предложил теорию о некой последовательности реализации программ уничтожения биологических структур разного уровня: от митоптоза через апоптоз и органоптоз к феноптозу. Одновременно с этим было постулировано, что определяющим фактором терминации этих биологических структур являются активные формы кислорода (АФК) [1, 2]. Позже в эту схему были добавлены другие детали [3].
Митоптоз, митофагия, программируемая деструкция митохондрий. Примером митоптоза, или программируемой деструкции митохондрий в природе, является направленное уничтожение всей популяции митохондрий в ретикулоците на определенной стадии развития эритроцитов млекопитающих [4].
По-видимому, уничтожение митохондрий сперматозоида в оплодотворенной яйцеклетке у многих биологических видов подчиняется тому же митоптотическому закону [5, 6]. Предполагается, что основным механизмом уничтожения митохондрий является их аутофагосомальная деградация (митофагия [5—7]). Возможно, этому предшествуют фрагментация митохондриального ретику-лума [8—12], генерация во внутренней мембране неспецифической проводимости (митохондриального мегаканала [13—15]), сопряженный с ней окислительный взрыв (ROS-induced ROS release) [16, 17] и активация деградирующих гидролаз [18, 19]. Однако все больше подтверждений находит идея, что АФК, особенно митохондриального происхождения, играют основную роль в регуляции аутофагосомальной активности [20].
Скорее всего, проявления митоптоза многообразны. Кроме показательных примеров ми-топтоза в клетках через аутофагосомальную активацию есть пример митоптоза без очевидных признаков аутофагии, сопряженного с выбросом митохондрий из клетки [21, 22].
Гибель клетки. Программируемое устранение клетки, которое сейчас уже по мере накопления данных нельзя по старым критериям однозначно трактовать как апоптоз, представляет собой слишком большую сферу и потребует существенно большего объема фактического материала и обсуждения, чем можно себе позволить в рамках этой статьи. Доля «непрограммируемой» клеточной гибели среди партнеров по выполнению задачи ликвидации клетки постоянно снижается, что может в итоге закончиться пониманием того, что не существует такого «случайного» варианта клеточной гибели, так как при подробном рассмотрении этих сигнальных каскадов налицо существование множества элементов биологических программ. Это происходит потому, что во всех описываемых типах программ клеточной ликвидации наблюдается многостадийность процесса распространения смертельного сигнала, а коль скоро есть много стадий, то появляется целый ряд возможностей регуляции парциальных стадий процесса, влияющих на конечный результат, а это само по себе уже является условием наличия программы. Хочется остановиться лишь на двух моментах — многоликости реализации программ уничтожения клетки и роли митохондрий и АФК в ряде этих проявлений. На начало 2012 г. есть некое согласие по признанию существования 13 регулируемых программ самоуничтожения клетки [23]. Просто перечислим их и дадим им краткую характеристику.
1. Определенный внутренними сигналами, зависимый от каспаз апоптоз (caspase-dependent intrinsic apoptosis).
2. Определенный внутренними сигналами, но независимый от каспаз апоптоз (caspase-independent intrinsic apoptosis).
Эти два вида гибели происходят с обязательным участием митохондрий и характеризуются пермеабилизацией их внешней мембраны, падением трансмембранного потенциала митохондрий и освобождением белков межмембранного пространства в цитозоль.
3. Определенный внешними обстоятельствами апоптоз путем активации смертельных рецепторов (extrinsic apoptosis by death receptors).
4. Определенный внешними обстоятельствами апоптоз путем активации зависимых рецепторов (extrinsic apoptosis by dependent receptors).
Два последних типа гибели запускаются внешними стрессовыми сигналами, которые улавливаются и опосредуются характерными трансмембранными рецепторами, и происходят без участия митохондрий.
5. Некроптоз (necroptosis) как вид регулируемого некроза (традиционно считавшегося случайным событием) с присущими ему характеристиками, отличными от таковых у апоптоза и аутофагии. Этот вид гибели запускается лиган-дами рецептора фактора некроза опухоли и происходит с участием киназ белка, взаимодействующего с рецептором (receptor-interacting protein kinase).
6. Клеточная гибель с участием аутофагии (autophagic cell death) характеризуется массовой вакуолизацией цитоплазмы. В норме аутофаго-сомы, представляющие собой двухслойные мембраны, содержащие дегенерирующие ци-топлазматические органеллы и цитозоль, впоследствии сливаются с лизосомами, в результате чего внутренние компоненты аутофагосом перевариваются кислыми лизосомальными гидролазами. При блокировке такого слияния ауто-фагосомы накапливаются, провоцируя клеточную гибель.
7. Митозная катастрофа (mitotic catastrophe), которая происходит с клетками, выполнившими неправильный митоз, в результате чего гибнущими либо непосредственно в митозе, либо немного погодя. Часто маркерами митозной катастрофы являются обширные изменения в ядре в виде микронуклеации, часто возникающе
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.