ФИЗИЧЕСКАЯ ФАРМАЦИЯ И ЕЕ ВОЗМОЖНОСТИ
Доктор химических наук Елена БОЛДЫРЕВА, заведующая кафедрой химии твердого тела Новосибирского государственного университета, руководитель группы реакционной способности твердых веществ Института химии твердого тела и механохимии СО РАН
Создание новых эффективных лекарств — долгий и трудоемкий процесс. Он требует многолетних усилий не только ученых, но и инженеров, в том числе специалистов по физической фармации, опирающейся в значительной степени на достижения химии твердого тела, физической химии, кристаллографии.
В конце 2011г. журнал Американского химического общества «Chemistry and Engineering News» вынес на обложку вопрос: «Вам нужны вещества или лекарства?». Вопрос закономерный, потому что синтезированные искусственно или же извлеченные из природного сырья и существующие в виде «просто» порошков или жидкостей лекарственные вещества — в большинстве случаев еще не лекарства. Чтобы стать ими, эти вещества должны войти в состав растворов для инъекций, таблеток, сиропов, мазей, спреев, пластырей и даже жевательных резинок или конфет, содержащих также большую долю вспомогательных индифферентных веществ, наполнителей, или, как их еще называют, эксипиентов. Их добавляют для того, чтобы упростить приготовление
лекарственной формы, увеличить срок ее хранения, повысить удобство использования, биодоступность или биоактивность. Примеры улучшаемых свойств — прессуемость и механическая прочность таблеток, их гигроскопичность (чувствительность к влаге воздуха), скорость растворения, адресная доставка в нужные органы или даже клетки (например, раковые), вкус, запах, цвет. Разные лекарственные формы могут содержать вещества одного и того же химического состава, но различной кристаллической структуры (полиморфные модификации) или вообще аморфные, различаться размером и формой составляющих частиц, представлять собой соли, многокомпонентные кристаллы (со-кристаллы, сольваты), механические смеси или композитные материалы.
Клиническая фармакология "Восприимчивость пациентов к препарату
Технология 'Разработка технологии' производства лекарственны* субстанций и форм, масштабирование производства
Дизайн и открытие лекарств
*Синтез, структурная химия, идентификация и выделение природных веществ, полусинтетические продукты
Фармакология и токсикология
Идентификация мишеней с целью дизайна лекарств для конкретных заболеваний Исследование влияния лекарств на отдельные органы и весь организм
Анализ и контроль качества 'Аналитические методы, контроль качества
Физическая фармация 'Анализ фиэикоЛ
химических
свойств, влияющих нэ устойчивость и технологические характеристики (технологичное гь)
Фармакокинетика
Фармакодинамика,
Метаболизм
*Поступление лекарственных веществ в организм, их метаболизм и выведение
Области исследований, необходимых при разработке лекарственного препарата.
Все они связаны с получением и изучением твердых веществ (тем больше, чем интенсивнее окраска соответствующего поля на диаграмме).
НОВЫЕ ЭФФЕКТИВНЫЕ ИЛИ СТАРЫЕ ПРОВЕРЕННЫЕ?
Путь от «лечебной» молекулы к лекарству занимает годы и даже десятилетия. Основные затраты времени и ресурсов приходятся на доклинические и клинические испытания, в том числе проверку токсичности, подбор оптимальной и предельной доз, а также отработку производственной технологии, выбор наиболее приемлемой формы, патентование.
Очень важна всесторонняя проверка безопасности новых лекарств, изучение побочных эффектов их применения, многие из которых проявляются лишь через много лет, иногда даже в следующих поколениях. В этом отношении старые, проверенные десятилетиями, а иногда и веками, лекарственные вещества обладают рядом преимуществ, в частности, не требуют длительных фармакологических и токсикологи-
ческих испытаний, хотя их эффективность не всегда так высока, как хотелось бы. Поэтому актуальна задача разработки на их основе более действенных форм, что способно дать отдачу вложенных на исследования средств намного быстрее, чем поиск абсолютно новых препаратов.
Необходимо отметить, что огромную часть фармацевтического рынка занимают дженерики. Они содержат лекарственное вещество оригинального препарата (бренда), запатентованного какой-то фирмой, но выпускаются в виде другой формы, что позволяет выйти из поля, защищенного патентом. Поскольку аналоги намного дешевле оригинала, то их производство особенно резко возрастает после истечения срока действия патентов на бренд. Интерес к дже-нерикам велик не только у мелких компаний в странах с низкими доходами населения, но и у крупных
Такие микронные шарики (диаметр 20 мк) состоят из наночастиц композита лекарственного вещества (в данном случае противоастматического препарата сальбутамола). Он нанесен на носитель (глицин), препятствующий слипанию частиц и делающий их пригодными для использования в порошках для вдыхания.
Фото предоставлено А. Огиенко
транснациональных фармацевтических корпораций. Затраты на их разработку стремительно растут. Так, если в 2005 г. на эти цели в мире выделялось около 20% средств, вкладываемых в развитие лекарственных форм, то к 2015 г. предполагается ассигновать уже 50%. Для того чтобы дженерик не уступал по терапевтическому эффекту патентованному средству, надо уметь не только синтезировать субстанции или, закупая их, контролировать их химическую и стерео-химическую чистоту, но и выпускать качественные лекарственные формы.
Даже маленькие компании способны конкурировать с крупными, если налаживают производство дженериков. Они могут сами патентовать свои новые продукты и способы их получения, защищаясь от крупных фирм. При этом разработчики нередко изменяют состав эксипиентов, средства и пути доставки лекарственного вещества в организм, вводят в состав препарата дополнительные активные фармацевтические ингредиенты, готовят на их основе соли,
смешанные кристаллы или композиты, создают новые полиморфные модификации, аморфные формы.
КОНФЛИКТ РАСТВОРИМОСТИ И ПРОНИЦАЕМОСТИ
Независимо от того, является ли лекарственное вещество абсолютно новым или давно известным, при разработке лекарственных форм (будь то бренд или дженерик) приходится решать один и тот же комплекс проблем: солюбилизации (коллоидного растворения), проницаемости биологических барьеров (трансдермального, гематоэнцефалического*), адресной доставки, контролирования скорости поступления в организм и выведения продуктов распада, снижения токсичности, поиска способов введения. Отдельный блок касается производства, транспорти-
*Гематоэнцефалический барьер регулирует транспорт из крови в мозг биологически активных веществ, метаболитов, препятствуя проникновению в центральную нервную систему переносимых кровью чужеродных веществ, микроорганизмов, токсинов и т.д. (прим. ред.).
Альфа- и гамма- полиморфные модификации глицина различаются упаковкой одних и тех же молекул в кристаллической структуре. В альфа-форме ^) они образуют двойные слои, в гамма-форме (Ь) — тройные спирали, связанные между собой в трехмерную сетку. Показаны также элементарные ячейки обеих структур и кристаллографические оси. Голубым цветом обозначены водородные связи между молекулами. Красные шары — атомы кислорода, голубые — атомы азота, серые — атомы углерода, белые — атомы водорода.
ровки, хранения фармацевтических препаратов. Наконец, важно создание своей или преодоление чужой патентной защиты. Большая часть этих задач требует изменения не химического состава лекарственного вещества, а его состояния — приготовление в виде частиц определенного размера и формы, с другой кристаллической структурой или аморфного, в виде комплексов или механических смесей с другими компонентами. Все перечисленные задачи и призвана решать физическая фармация.
По имеющимся данным не менее 40% лекарственных веществ, продающихся на рынке, плохо растворимы в биологических жидкостях. А из всего количества новых веществ, предлагаемых для применения в качестве лекарств, таких намного больше — около 90%. Проблема усугубляется тем, что растворимость и проницаемость нередко находятся в конфликте, т.е. вещества, легко проходящие сквозь клеточные мембраны, что важно для их действия, как правило, плохо растворимы. К сожалению, хорошая растворимость и при этом хорошая проницаемость очень редки. Плохо растворимые и плохо проницаемые вещества бесперспективны как лекарства. Вовремя выявить такие среди новых синтезированных препаратов крайне важно для того, чтобы сохранить время и средства разработчиков.
Существует много способов влияния на свойства лекарственных форм (без изменения химического состава): варьирование размера частиц, их формы, изме-
нение способа организации в ансамбль, варьирование структуры, приготовление солей, сольватов, молекулярных комплексов, со-кристаллов и др.
При изменении размера частиц от миллиметров до нанометров растворимость может увеличиваться в несколько раз. При этом важно помнить, что с точки зрения фармации такой рост лучше, чем в сотни раз. Слишком большие пересыщения, сохраняющиеся не очень долго, могут вызвать осаждение кристаллов лекарственных веществ в почках, печени, мышцах, а слишком высокая концентрация в биологических жидкостях (крови, лимфе, желудочном соке) может превысить порог токсичности. Повышение растворимости за счет образования комплексов приведет не к повышению, а уменьшению биодоступности препарата, если комплекс окажется настолько прочным, что не будет разрушаться в организме, — лекарственное вещество выйдет из него, не будучи усвоенным.
МАЛ ЗОЛОТНИК ДА ДОРОГ
Мелкие частицы не только лучше растворяются. Они нередко обладают более высокой антибактериальной активностью в отношении патогенных микроорганизмов. Для того чтобы наночастицы не слипались вместе и не теряли своих уникальных свойств, они должны быть введены в какую-то матрицу или нанесены на носитель (фторополимер, силикагель). Нередко получение таких частиц и распределение их в инертной стабилизирующей матрице производят в
одном и том же процессе. Например, в нашей группе разработан метод, позволяющий в ходе твердофазных реакций получать микрошар
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.