научная статья по теме ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ И ТРАНСЛЯЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ СТРЕСС-РЕАКТИВНОСТИ ВЕНТРАЛЬНОГО ГИППОКАМПА: ФУНКЦИОНАЛЬНО-БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ИЗМЕНЕННОЙ НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТИ Медицина и здравоохранение

Текст научной статьи на тему «ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ И ТРАНСЛЯЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ СТРЕСС-РЕАКТИВНОСТИ ВЕНТРАЛЬНОГО ГИППОКАМПА: ФУНКЦИОНАЛЬНО-БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ИЗМЕНЕННОЙ НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТИ»

НЕЙРОХИМИЯ, 2015, том 32, № 2, с. 101-111

= ОБЗОРЫ

УДК 577

ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ И ТРАНСЛЯЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ СТРЕСС-РЕАКТИВНОСТИ ВЕНТРАЛЬНОГО ГИППОКАМПА: ФУНКЦИОНАЛЬНО-БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ИЗМЕНЕННОЙ НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТИ © 2015 г. Н. В. Гуляева*

Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН

Гиппокамп вовлечен в переработку когнитивной и эмоциональной информации, и эти различные функции топографически распределены вдоль дорсо-вентральной (септо-темпоральной) оси. При этом дорсальный гиппокамп (ДГ, септальная часть) в основном реализует когнитивную функцию (обучение, память), а вентральный гиппокамп (ВГ, темпоральная часть) участвует в регуляции эмоций и форм поведения, связанных с тревожностью. Задача данного обзора — анализ результатов исследований, опубликованных начиная с 2010 г. и посвященных функционально-биохимическим аспектам отличий ДГ от ВГ, потенциально связанных с вовлечением дисфункции ДГ в развитие психопатологий. Данные проанализированы, в частности, с точки зрения их трансляционной значимости. В опубликованных за последние 5 лет исследованиях на моделях стресса и депрессии, воспроизведенных на грызунах, предпринята попытка найти фундаментальные связи между стрессом, психическими заболеваниями и изменениями в ВГ. Рассмотрены данные исследований ключевых систем (кортикостеро-идных рецепторов, нейромедиаторных систем, нейротрофинов, нейрогенеза, пластичности/ИТ), полученные на молекулярном, клеточном, системном уровнях с использованием биохимических, мо-лекулярно-генетических, фармакологических, электрофизиологических и морфологических/имму-ногистохимических подходов. Результаты подтверждают, что ВГ специфически участвует в развитии психопатологий и позволяют выявить системы, сигнальные пути и молекулы в ВГ, которые играют ключевую роль в реализации адаптивных функций ВГ и могут быть потенциальными мишенями для коррекции и/или предотвращения нейропсихических расстройств (в первую очередь рецепторы кор-тикостероидов, системы нейротрофинов, нейрогенез).

Ключевые слова: гиппокамп дорсальный гиппокамп, вентральный гиппокамп, синаптическая пластичность, стресс, депрессия, шизофрения, кортикостерон, глюкокортикоидные рецепторы, нейрогенез, длительная потенциация, ББИГ.

DOI: 10.7868/S1027813315020077

СОКРАЩЕНИЯ

11HSD1 — nß-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1

BDNF — нейротрофический фактор из мозга GRs — глюкокортикоидные рецепторы GSK3ß — киназа гликогенсинтазы-Sß LTP — длительная потенциация MRs — минералокортикоидные рецепторы PTSD — посттравматическое стрессовое расстройство

БЛА — базолатеральная амигдала ВГ — вентральный гиппокамп ГГНО — гипоталамо-гипофизарно-надпочеч-никовая ось

* Адресат для корреспонденции: 117485, Москва, ул. Бутлерова, 5а, e-mail: nata_gul@pisem.net.

ДГ — дорсальный гиппокамп

ЗИ — зубчатая извилина

ПФК — префронтальная кора

ХНС — хронический непредсказуемый стресс

ВВЕДЕНИЕ

Fanselow и Dong [1 ] в 2010 г. опубликовали обзор, содержащий глубокий анализ данных литературы и призванный ответить на вопрос, являются ли дорсальный и вентральный гиппокамп функционально различными структурами. Проанализированные ими поведенческие, анатомические и молекулярно-генетические данные подтверждают функциональное сегментирование гиппокампа на три компартмента, дорсальный, промежуточный и вентральный. Дорсальный гиппокамп (ДГ), соответствующий заднему гип-

покампу приматов, обслуживает в первую очередь когнитивные функции, в то время как вентральный гиппокамп (ВГ, передний у приматов) связан с действием стресса. Одним из сильных свидетельств в пользу различных функций ДГ и ВГ является тот факт, что экспрессия генов в ДГ коррелирует с экспрессией их в кортикальных областях, ответственных за переработку информации, в то время как экспрессия генов в ВГ коррелирует с таковой в областях, участвующих в реализации эмоций и стресса (амигдала и гипоталамус). В основе этих функциональных различий лежат базовые и индуцированные стрессом молекулярные и клеточные механизмы нейропластич-ности (обзор [2]). Корковые и подкорковые входы в зубчатую извилину (ЗИ) ДГ и ВГ реализуются через параллельные дисинаптические пути, и различия в этих путях вносят вклад в функциональные различия гиппокампа вдоль дорсо-вентральной (септо-темпоральной) оси [3].

На основании различий в связях (ДГ связан с энторинальной корой, получающей зрительно-пространственные входы, а ВГ связан с амигда-лой и гипоталамусом), электрофизиологических характеристиках (меньше клеток места в ВГ; повышающийся дорсо-вентральный градиент размера полей клеток места, указывающий на менее качественное пространственное кодирование в ВГ), и последствиях повреждений (пространственная память изменяется после повреждения ДГ и в существенно меньшей степени после повреждения ВГ) в настоящее время принято считать ДГ участвующим в процессах пространственной памяти, в то время как ВГ модулирует стресс, эмоции, аффективные процессы. Тем не менее, уже становится очевидным, что разделение функций между ДГ и ВГ не настолько четкое. По данным Ьоигено и соавт. [4] пространственная память реализуется при участии ДГ, менее эффективно — при участии В Г, а извлечение памяти и/или ее репрезентация задействует дорсо-вен-тральную ось гиппокампа, в том случае, когда задача выучена при участии полностью функционального гиппокампа. При использовании модели острого стресса 8сортЬо и соавт. [5] показали, что вызванные иммобилизационным стрессом ответы автономной нервной системы опосредованы как ДГ, так и ВГ, но они не участвуют в модуляции отсроченных эмоциональных последствий этого стресса.

Задача данного обзора — анализ результатов исследований, опубликованных начиная с 2010 г. и посвященных функционально-биохимическим аспектам отличий ДГ от В Г, потенциально связанных с вовлечением дисфункции ДГ в развитие психопатологий. Данные проанализированы, в частности, с точки зрения их трансляционной значимости, с точки зрения приближения результатов фундаментальной науки к практической

медицине. Данные исследований на человеке и грызунах свидетельствуют о том, что стресс в раннем возрасте существенно повышает риск развития психических заболеваний, в частности, депрессии и шизофрении. Формирование таких заболеваний, очевидно, связано со взаимодействием между генетической предрасположенностью и факторами среды, включая стресс в период развития. Это положение составляет основу гипотетической модели "двух ударов" ("Two-Hit Model"), которая активно разрабатывается в последние годы и подразумевает взаимовлияние генетической предрасположенности (nature) и влияния внешних обстоятельств (nurture) как глобальный фактор патогенеза депрессии, шизофрении и других психических заболеваний.

Поскольку ВГ участвует в эмоциональных ответах и демонстрирует уникальную модуляцию синаптической пластичности в ответ на стресс, эта структура мозга входит в число основных игроков, участвующих в развитии нейропсихиче-ских заболеваний. Jacinto и соавт. [6] продемонстрировали, что модуляторная тета-активность в ВГ и базолатеральной амигдале (БЛА) коррелирует с проявлениями тревожности при исследовании и привыкании к новым условиям в норме и при патологии. Посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD) — психоэмоциональное состояние, обусловленное перенесенным тяжелым стрессом, при котором индивид испытал или оказался свидетелем событий, включающих смерть или угрозу собственной жизни или жизни близких. При исследовании крыс, чувствительных или устойчивых к развитию PTSD-подобного фенотипа после травмы с использованием методов клеточного имиджинга для оценки экспрессии связанных с пластичностью ранних генов в крупных нейрональных ансамблях, Nalloor и соавт. [7] показали, что чувствительные животные демонстрировали подавление активации нейронов в CA3 в ВГ при исследовании новой камеры. Предполагается, что ВГ играет ключевую роль в переработке информации о травматическом стрессе и извлечении эмоциональной памяти. Регулярное повторение опыта и навязчивые воспоминания, которые часто запускаются напоминаниями, связанными с травмой, являются основными симптомами острого и хронического PTSD. Наличие специфического паттерна активации нейронов при воспоминании о травме свидетельствует об участии ВГ в развитии патологии. Ritov и соавт. [8] изучали влияние напоминания о подводной травме на активацию БЛА, ДГ и ВГ по показателю фос-форилирования внеклеточной регулируемой сигналом протеинкиназы (ERK). Фосфорилирование фермента значительно возрастало в ВГ и БЛА.

Предполагается, что эффекты антидепрессантов также должны проявляться в ДГ. Действительно, Yamada и соавт. [9] исследовали изменения

поведения и экспрессии генов в ЗИ ВГ и ДГ после хронического введения антидепрессанта сертра-лина мышам. В тесте пищевого поведения, подавляемого новизной, воспроизведение которого зависит от функциональных изменений в ДГ, серт-ралин существенно снижал латентность взятия пищи. Ген, кодирующий нейропептид галанин, специфически индуцировался в ЗИ ВГ, указывая на то, что индукция галанина в вентральной ЗИ играет важную роль при лечении депрессии антидепрессантами.

НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИЯ

И ПОТЕРЯ СИНАПСОВ

Очевидно, что чувствительность нейронов ДГ и ВГ к стрессу зависит от его модальности и продолжительности. Обе области гиппокампа неодинаково реагируют на условия, способствующие нейродегенерации. Проведенный Pinto и соавт.

[10] морфологический анализ показал, что хронический непредсказуемый стресс (ХНС) по-разному влияет на структуру ДГ и ВГ крыс: в ДГ ХНС вызывает уменьшение объема в результате атрофии апикальных дендритов CA3 и CA1, а в ВГ апикальные дендриты увеличивались в СА3, в результате чего объем возрастал. Hawley и Leasure

[11] исследовали влияние ХНС на регион-специфичную нейропластичность гиппокампа. Авторы предположили, что ХНС селективно влияет на выживание клеток, экспрессию NPY и AFosB в связанном с аффектом ВГ, однако существенное повышение NPY и AFosB было отмечено в ДГ. Таким образом, вызванная стрессом адаптивная нейропластичность имеет место преимущественно в ДГ, что может иметь отношение к повед

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком