научная статья по теме ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ И ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАКРОФАГОВ ПРИ ОСТРОМ И ХРОНИЧЕСКОМ ВОСПАЛЕНИИ. МАКРОФАГИ СТОРОЖЕВЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ Биология

Текст научной статьи на тему «ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ И ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАКРОФАГОВ ПРИ ОСТРОМ И ХРОНИЧЕСКОМ ВОСПАЛЕНИИ. МАКРОФАГИ СТОРОЖЕВЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ»

УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2015, том 46, № 1, с. 105-112

УДК 616-002.2+ 611-018 + 611.42

функциональная и фенотипическая характеристика

МАКРОФАГОВ ПРИ ОСТРОМ И ХРОНИЧЕСКОМ ВОСПАЛЕНИИ. МАКРОФАГИ СТОРОЖЕВЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ

© 2015 г. А. Ф. Повещенко, Г. А. Шкурат, А. П. Колесников, В. И. Коненков

ФГБУ "НИИклинической и экспериментальной лимфологии" Сибирского отделения РАМН

Макрофаги являются одними из ключевых компонентов врожденного иммунитета. Они обладают выраженным фенотипическим и функциональным разнообразием. Различают несколько субпопуляций "классически" и "альтернативно" активированных макрофагов, а тканевая гетерогенность резидентных макрофагов характеризуется большим количеством популяций в лимфоидной и не-лимфоидной ткани.

Макрофаги принимают активное участие в реакциях острого и хронического воспаления. Диз-регуляция функций этих клеток приводит к цитотоксическому повреждению ткани, если баланс смещен в сторону М1 макрофагов, и развитию фиброз/рак - если в сторону М2 клеток. Кроме того, макрофаги могут принимать непосредственное участие в реакциях врожденного иммунитета при хроническом воспалении.

Ключевые слова: макрофаги, лимфатический узел, воспаление.

введение

Макрофаги являются одними из ключевых компонентов врожденного иммунитета. Они присутствуют практически во всех органах и тканях организма. Во взрослом организме большинство резидентных макрофагов образуются из циркулирующих в крови моноцитов. Моноциты в свою очередь образуются в костном мозге из гемо-поэтических стволовых клеток. Каждый день в кровь поступает около 5 х 109 моноцитов. Из крови они мигрируют в ткани регулярно или при воспалении, где пополняют ряды долгоживущих тканеспецифичных макрофагов, для которых характерно фенотипическое и функциональное разнообразие. Эти мононуклеарные фагоциты играют важнейшую роль в развитии, поддержании тканевого гомеостаза, репарации тканей и иммунитете [11, 31, 46, 49].

происхождение макрофагов

Все популяции тканевых макрофагов возникают из циркулирующих в крови моноцитов, которые развиваются в костном мозге. Гемопо-этические стволовые клетки (HSCs) в результате ряда дифференцировочных стадий (LT-HSC,

ST-HSC, MPP, CMP, Pre-GM, GMP, MDP) дают начало нескольким популяциям моноцитов [25, 35, 42, 48]. На основании CD14 и CD16 маркеров у человека различают CD14++CD16~, CD14+CD16++ и CD14++CD16+ моноцитарные субпопуляции [42]. Основной (или классической) является CD14++CD16~ популяция клеток, которая соответствует LY6Chl мышиным моноцитам, экспрессирующим CCR2, CD64 и CD62L, CD16+популяция моноцитов состоит из неклассической CD14+CD16++, экспрессиру-ющей CD32 и соответствующей LY6Clow мышиной, и промежуточной CD14++CD16+ субпопуляции. Классические моноциты в стационарной фазе не пролиферируют, но способны дифференцироваться в клетки промежуточного типа, а далее - и в неклассические моноциты. Классические моноциты обладают высокой антимикробной активностью из-за их потенциальной способности к фагоцитозу, а также способностью секретировать ROS и IL-10 в ответ на LPS стимулы, тогда как неклассические моноциты в ответ на воспалительные стимулы секретиру-ют провоспалительные цитокины TNFa и IL-ip. При воспалении классические и промежуточные моноциты проникают в ткани за счет взаимодействия таких комплементарных пар, как CCR2/CCL2(MCP1) и/или CCR5/CCL5(RANTES)

при участии VLA1/VCAM1. В ткани моноциты превращаются в M1 макрофаги (М1Мф) и посредством MHC-I/II презентируют собственные антигены Г-клеточным рецепторам (TCR), вызывая активацию Г-клеток. Тканевые макрофаги в отличие от дендритных клеток экспрессируют F4/80, CD11b и Fc-рецепторы [46, 50].

активация макрофагов и их фенотипическая пластичность

Поддержание тканевого гомеостаза осуществляется макрофагами без специальных активирующих стимулов или в результате активации во время онтогенеза. Эти клетки постоянно экспрессируют различные scavenger-рецепторы. При тканевом повреждении или инфекции активность макрофагов многократно увеличивается. Они экспрессируют патоген-распознающие рецепторы, обладающие сродством к pathogen-associated или damage-associated молекулярным паттернам, которые экспрессируются соответственно микробами или в результате клеточного стресса. Эти рецепторы "вынуждают" макрофаги продуцировать различные медиаторы, которые рекрутируют нейтрофилы и стимулируют воспаление [24].

Pathogen-associated (например, липополисаха-риды, липопротеины, dsRNA и lipoteichoic acid) и damage-associated (например, heat shock протеины и HMGB1) молекулярные паттерны синергич-но с IFN-j, который продуцируется натуральными киллерами, поляризуют макрофаги в сторону М1 фенотипа (классически активированные макрофаги). Клетки данного вида начинают секретиро-вать IL-12 и IL-23, активируя тем самым сильный провоспалительный Th1 иммунный ответ. Кроме того, они обладают антипролиферативной и цито-токсической активностями, которые реализуются через секрецию активных форм кислорода (ROSS) и азота (RNS), индукцию NO синтазы (iNOS), а также продукцию провоспалительных цитокинов (например, TNFa, IL-1p, IL-6, IL-18 и IL-12) [8, 9, 10]. В М1 клетках резко повышается потребление L-аргинина: в них с помощью индуцибельной NO-синтазы (iNOS) аргинин преобразуется в оксид азота и цитруллин [3].

В настоящее время считают, что основное отличие между "покоящимися" и активированными макрофагами состоит в способности генерировать оксид азота (•NO), супероксидный анион-радикал (^О2-), перекись водорода (Н2О2) и •ОН-радикал, образующиеся при кислородном

взрыве [2, 13]. Макрофаги, активированные различными стимулами, продуцируют более высокий уровень провоспалительных цитокинов, хемокинов, факторов роста, протеаз и активных форм азота и кислорода [2]. В организмах млекопитающих активные формы азота и кислорода организованы в циклы оксида азота и супероксидного анион-радикала [14-16]. Это связано, по-видимому, с тем, что в живых организмах практически на всех структурно-функциональных уровнях действует принцип цикличности [16, 18]. Этот принцип по степени всеобщности можно сравнить с принципом атомарного строения вещества [16, 18].

Активируя гемсодержащую растворимую гуа-нилатциклазу [20] и участвуя в клеточном и межклеточном взаимодействии [19] <N0 регулирует биохимические и физиологические процессы. Благодаря циклической организации ^N0 и ^О2-не оказывают токсического действия на клетки тканей организма [6]. Однако на фоне поступления высоких концентраций нитратов и нитритов в организм человека и животных [4], при воспалительных процессах [2, 13], активации индуцибельной N0-синтазы [13, 22] или гипоксии [1, 2, 6, 7, 8, 9, 10, 41] происходит существенное (до 10-4-10-3 М) локальное повышение концентрации •N0 и ^О2- [2, 5, 13]. Такое локальное повышение концентрации активных форм азота и кислорода может приводить к нарушениям циклов ^N0 и •О/ [16, 17]. В случае с клетками иммунной защиты нарушение циклов активных форм азота и кислорода может быть целесообразным, поскольку ^N0 и ^О2- получают возможность для непосредственного взаимодействия друг с другом и образованию пероксинитритов, распадающихся в дальнейшем на высокореакционные ^02 и •ОН [16, 17]. Таким образом, одну из важнейших функций в активированных макрофагах выполняют О2 - и N0-зависимая бактерицидная активность [6, 13, 22].

Кислород-зависимая бактерицидная активность. Мембраносвязанная оксидаза фагоцита и цитозольные белки, обнаруженные в макрофагах и нейтрофилах, образуют NADPH-окси-дазный комплекс, содержащий флавоцитохром Ь558 [13, 22]. Этот ферментный комплекс восстанавливает О2 до •О/, из которого образуются потенциально токсичные гидроксильные радикалы, синглетный кислород и перекись водорода [2, 5, 13].

NО-зависимая бактерицидная активность. Макрофаги у мышей и человека активируются ^N7 и могут экспрессировать высокий уровень

индуцибельной NO-синтазы (iNOS), катализирующей продукцию •NO из L-аргинина [2]. Инду-цибельная NO-синтаза катализирует связывание кислорода с атомами азота гуанидиновой группы в составе Z-аргинина с образованием высоких концентраций •NO. Последний может взаимодействовать с Ю2- и образовывать анионы перокси-нитрита (-ONOO), которые после протонирова-ния могут распадаться, вызывая генерацию •NO2 и •ОН-радикалов [6, 22, 33].

Вместе с тем следует отметить, что стойкое повышение концентрации активных форм азота и кислорода может быть не только целесообразным, но и опасным для живых организмов. Хроническое повышение содержания ^02-, •NO, •NO2 и •ОН-радикалов в отдельных тканях, органах или в отдельных локусах сосудов может приводить к развитию нервно-дистрофического процесса [43], образованию атеросклеротиче-ских бляшек [17], перерождению нормальных тканей в злокачественные [6] и развитию других патологических процессов, которые протекают на фоне гипоксии/ишемии и воспалительных реакций [17].

Активационный профиль М1 макрофагов неоднороден. Недавно Martinez et al. [36, 44] предложил разделить эту популяцию клеток на классический (M1a) и врожденный (M1b) тип активации. Макрофаги с M1b фенотипом появляются после связывания, например, Toll-like рецепторов (TLR) с Pathogen-associated молекулярными паттернами (PAMP) (например, LPS), и их вариант активации немного похож на классический, но отличается фагоцитарной способностью и неспособностью продуцировать функциональные количества IL-12 [44]. Активность М1 макрофагов балансируется М2 макрофагами, которые изначально вовлечены в снижение воспаления и инициацию тканевого восстановления. М2 поляризация происходит под активирующим влиянием IL-4 и IL-13 при участии STAT6 сигнального каскада. Хотя Th2 клетки являются важными индукторами М2 макрофагов, но свой вклад в М2 поляризацию могут вносить такие IL-4- и IL-13 продуцирующие клетки, как CD8+ T-клетки, базофилы, эозинофилы, нуоциты (недавно выявленные IL-13-продуцирующие лим-фоидные клетки врожденного иммунитета с lin-eGFP+T1/ST2+IL-17BR+ фенотипом) [13, 14, 21, 40], тучные и NKT клетки. Свой вклад в М2-по-ляризацию могут вносить и CD4+CD25+Foxp3+ регуляторные T-клетки [24, 34]. В допол

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»