УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2014, том 45, № 3, с. 79-96
УДК 612.82
ГАМКЕРГИЧЕСКАЯ РЕЦЕПТОРНАЯ СИСТЕМА И ЕЕ РОЛЬ В СИСТЕМНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ МОЗГА
© 2014 г. А. Е. Матухно, А. Г. Сухов, В. Н. Кирой
НИИ нейрокибернетики им. А.Б. Когана Южного федерального университета, Ростов-на-Дону
В обзоре проведен анализ структурно-функциональных особенностей основных типов ГАМК-рецепторов и их распределения в различных отделах головного мозга позвоночных. Рассмотрены вопросы вовлеченности различных типов ГАМК-рецепторов в различные процессы системной деятельности мозга. Освещены данные, касающиеся тонического ГАМК-опосредованного торможения в ЦНС, связанного с внесинаптическими рецепторами. Обсуждается физиологическая значимость механизмов тонического торможения.
Ключевые слова: ГАМКа-, ГАМКб- и ГАМКС-рецепторы, ритмогенез мозга, внесинаптические рецепторы, тоническое торможение.
1. ОСНОВНЫЕ ТИПЫ ГАМК-РЕЦЕПТОРОВ И ИХ СТРУКТУРНО-
ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ
Одним из наиболее широко распространенных медиаторов, обусловливающих развитие торможения в нервной системе как беспозвоночных, так и позвоночных животных, является у-амино-маслянная кислота (ГАМК) [1]. Физиологическое действие ГАМК, как правило, приводящей к подавлению биологической активности нейронных структур, обусловлено взаимодействием этого нейромедиатора со специализированными ней-рорецепторами. В настоящее время на основании фармакологических и физиологических показателей выделяют три типа рецепторов, способных вступать во взаимодействие с ГАМК, а именно: ГАМКа-, ГАМКб- и ГАМКС-рецепторы [1, 11, 25, 72]. ГАМКа- и ГАМКс-рецепторы обусловливают быстрые изменения проводимости мембраны для ионов хлора (ионотропные рецепторы) [31]. ГАМКБ-рецепторы обеспечивают более длительный эффект гиперполяризации мембранного потенциала нейронов, связанный с активацией С-белков, запускающих каскад химических реакций, играющих важную физиологическую роль в процессах передачи информации в нервной системе (метаботропные рецепторы) [15].
Учитывая особую роль ГАМК и процессов гиперполяризации в системной деятельности мозга, в т.ч. механизмах ритмогенеза, в настоящее время к природе этих рецепторов и механизмам их функционирования привлечено самое пристальное внимание.
1.1. ГАМКА-рецепторы
Согласно сведениям, приведенным в современной литературе, ГАМКА-рецепторы представляют собой гетеропентаметрические комплексы, состоящие из набора различных белковых субъединиц [3, 77]. ГАМКА-рецепторы млекопитающих могут включать субъединицы, принадлежащие к семи классам, а именно: а, в, у, 8, е, п и о. В свою очередь, классы субъединиц могут иметь свои подклассы. В частности, выделяют 6 различных подклассов а-субъединиц (а1, а2, а3, а4, а5 и а6), 4 подкласса в, 4 подкласса у. Молекулярная масса гетеропентаметрического комплекса ГАМКА-рецептора, включающего различные по классу субъединицы, составляет примерно, 275 кДа [77]. Каждый подкласс субъединиц ГАМКА-рецепторов кодируется отдельным геном [4]. Е.Р. Корпи с соавт. [44] показали, что последовательность аминокислот в составе субъединиц одного класса (а1-а6, в1-в3, у1-у3) идентична практически на 70%, а разных классов - почти на 30%. Комбинации субъединиц из разных классов в составе одного рецептора обусловливают наличие большого числа изоформ ГАМКА-рецепторов, отличающихся физиологическими и фармакологическими свойствами. По данным М. Бианчи с соавт. [10], набор субъединиц определяет, в т.ч., кинетику активации и десенситизации ГАМКА-рецептора.
Состав субъединиц ГАМКА-рецепторов и их физиологические свойства зависят от локализации рецепторного комплекса в нейронных структурах. Считается, что в основном ГАМКА-рецеп-
торы в головном и спинном мозге состоят из двух а-, двух в- и одной у-субъединиц [77]. С. Пиркер с соавт. [67], используя иммуногистохимические методы, изучили распределение 13 различных субъединиц (а1-а6, Р1-Р3, у1-у3 и 8) в мозге взрослых крыс. Авторы отмечают, что а1-, Р1-, Р2-, Р3- и у2-субъединицы обнаруживаются во всех структурах мозга, хотя имеются некоторые отличия в их распределении в различных отделах. а2-, а3-, а4-, а5-, а6-, у1- и 8-субъединицы имеют более ограниченное распространение и выявляются только в некоторых областях. Так, например, а2-субъединицы иммунореактивны преимущественно в переднем мозге и мозжечке, а3 - в гломе-рулярных и наружних сетчатых слоях обонятельной луковицы, нижних слоях коры, ретикулярных таламических ядрах, верхнем четверохолмии, миндалевидном теле и ядрах черепно-мозговых нервов, а4 выявлены в таламусе, зубчатой фасции гиппокампа, обонятельном бугорке и базальных ганглиях, а5 - в гиппокампе, обонятельной луковице и гипоталамусе, а6 - в гранулярных клетках мозжечка и кохлеарных ядрах, у1 - преимущественно в центральных и медиальных ядрах миндалевидного тела, бледном шаре, черной субстанции, нижней оливе. у3-субъединицы иммуно-реактивны в большинстве отделов мозга, но наибольшее количество последних обнаруживается в среднем мозге и ядрах продолговатого мозга, 8 часто присутствуют там же, где и а4-субъедини-цы, а именно: в таламусе, гиппокампе, полосатом теле, верхних слоях коры. Авторы указывают на комплексный характер распределения определенных групп субъединиц. Так, субъединицы а2, а4, Р1, Р3 и 8 сконцентрированы в более поздних (в филогенетическом отношении) отделах мозга, в частности в полосатом теле, тогда как а1, Р2, у1 и у2 преимущественно локализованы в структурах конечного мозга (в частности, в бледном шаре и полосатом теле). Ретикулярные таламические ядра интенсивно метились антителами к а3-, Р1-, Р3- и у2-субъединицам, тогда как остальные ядра к а1-, а4-, Р2- и 8-субъединицам. Дорсальные латеральные ядра коленчатого тела иммунореак-тивны в большей степени для субъединиц а4, Р2 и 8, вентральные для а2-, а3-, Р1-, Р3- и у2-субъ-единиц, а субъединицы а1 и а5 представлены в этих ядрах в равной степени. В большинстве областей гипоталамуса выявлены а1-, а2-, Р1-, Р2- и Р3-субъединицы. При этом в ядрах зрительного нерва меченные антителами субъединицы а1, а2, Р2 и у2 обнаруживались преимущественно в дендритических ответвлениях, тогда как а5, Р1 и 8 в соме клеток. В ядрах черепно-мозговых нервов и продолговатого мозга обнаружены а1-, Р2- и
у2-субъединицы. В нижней оливе продолговатого мозга в значительном количестве присутствуют Р1-, у1- и у2-субъединицы.
Анализируя полученные сведения, Пиркер с соавт. [67] приходят к выводу о том, что распределение различных субъединиц ГАМКА-рецеп-торов в мозге взрослых крыс в высшей степени гетерогенно. Гетерогенность, по их мнению, касается также распределения определенных групп субъединиц, образующих, возможно, различные подтипы ГАМКА-рецепторов.
Семьянов [3] отмечает, что гиппокампальные ГАМКА-рецепторы включают одну-две а-субъ-единицы и одну-две Р-субъ единицы. Кроме них в состав рецептора могут входить у- или 8-субъединицы. Предполагается, что у- и 8-субъединицы в составе одного рецептора присутствовать не могут. Наличие у-субъединицы определяет локализацию ГАМКА-рецептора на постсинап-тической мембране, а 8 - во внесинаптическом пространстве [26].
Внесинаптическое или тоническое торможение в последнее десятилетие изучается особенно интенсивно. По данным Гликис и Моди [30], тоническое торможение опосредовано ГАМКа-рецепторами с определенными комбинациями субъединиц, которые обнаружены на мембранах различных по типу нейронов ЦНС млекопитающих в области пресинаптических окончаний и на удалении от синаптических контактов. По их мнению, существует несколько типов гетеро-пентаметрических ансамблей, опосредующих тоническое торможение, которые включают аР8-, а1а2а3Ру-, а5Ру-, аРе- или только аР-субъедини-цы. Ансамбли ГАМКА-рецепторов, включающие 8-субъединицу в комбинации с а4- или а6- и Р2-или Р3-субъединицами (ГАМК^8з набор субъединиц), обусловливают высокую аффинность рецептора к медиатору и незначительную де-сенситизацию, что характерно для внесинапти-ческого типа рецепторов. ГАМК^8з-рецепторы обнаружены в гранулярных клетках мозжечка, гранулярных клетках зубчатой фасции гиппо-кампа, пирамидальных нейронах СА1 и СА3 области гиппокампа, нейронах таламуса, корковых пирамидальных клетках 2/3 и 5 слоев, интернейронах мозжечка. По мнению авторов, свойства ГАМК^8з-рецепторов являются идеальными для поддержания тонических токов, активирующихся молекулами ГАМК, свободно диффундирующих во внеклеточном пространстве.
З. Нуссер с соавт. [63] отмечают, что ГАМКа-рецепторы, включающие 8 субъединицу, распространены во внесинаптическом пространстве
на гранулярных нейронах мозжечка и преси-наптических терминалях синапсов гранулярных нейронов зубчатой фасции гиппокампа. Гетеро-пентаметрические группы, включающие а5 субъединицу, обуславливают тоническое торможение пирамидальных нейронов в СА1- и САЗ-областях гиппокампа [31]. Рецепторный комплекс с а5-субъединицей, включающий также Р-субъ-единицы, обладает высокой чувствительностью к агонистам, низким уровнем десенситизации и высокочувствителен к ионам Zn2+. Рецепторный комплекс, включающий s субъединицу и расположенный на пирамидальных нейронах САЗ-области гиппокампа, может обуславливать токи без взаимодействия с молекулами ГАМК (лиганд-независимое открытие ионной поры рецептора), что также является одной из форм тонического торможения [58].
Известно, что а-субъединицы формируют ионный канал рецепторного комплекса [77]. В составе этих субъединиц имеются высокочувствительные участки, обеспечивающие взаимодействие с молекулами ГАМК. В синаптическом ответе ГАМКА-рецепторы определяют "быстрый" компонент соответствующего синаптического тока. Ионные каналы в составе ГАМКА-рецепторов селективны для анионов Cl-. Селективность обусловлена расположением аминокислот с положительными зарядами возле наружного окончания рецептора. В момент взаимодействия с молекулой ГАМК в рецепторе происходят быстрые конформационные преобразования субъединиц, образующих ионный канал, что приводит к току ионов Cl- внутрь клетки, гиперполяризуя мембранный потенциал нейрона. Таким образом, ГАМКА-рецепторы относятся к ионотропному типу с разл
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.