УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2008, том 39, № 3, с. 45-65
УДК 612.825+612.616.2
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ: МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПАТОГЕНЕЗА И ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ МИШЕНИ
© 2008 г. А. X. Хама-Мурад, Л. И. Павлинова, А. А. Мокрушин
Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, Санкт-Петербург
В обзоре рассматриваются ключевые механизмы индукции и развития геморрагического инсульта. Анализируются действия гемоглобина, продуктов разрушения крови, а также эффекты, вызываемые оксидом азота. Особое внимание уделено процессам нарушения гематоэнцефалического барьера, водного гомеостаза и развитию отека мозга. Рассматривается роль сывороточных белков и тромбина. Данные о вовлечении белков теплового шока в развитии церебрального инсульта приведены в заключительной части обзора.
ВВЕДЕНИЕ
Церебральная геморрагия (мозговое кровоизлияние, инсульт) составляет 10-15% от всех инсультов, и ежегодная смертность от этого заболевания достигает 60%. Инсультом называют повреждение мозговых структур головного мозга в результате острого нарушения мозгового кровообращения. При разрыве кровеносного сосуда головного мозга вследствие кровоизлияния в мозг (контакта плазмы и форменных элементов крови с мозговыми структурами) развивается геморрагический инсульт. При спазме или закупорке кровеносного сосуда головного мозга - ишемический инсульт (инфаркт мозга). В большинстве случаев инсульт вызывает стойкие необратимые изменения в ЦНС, приводящие к инвалидности. Геморрагические инсульты у мужчин и женщин молодого возраста также не являются редкостью. Более того, здоровые люди, особенно после 50-60 лет, испытывают так называемые преходящие нарушения мозгового кровообращения (транзитор-ные инсульты), продолжающиеся в течение нескольких минут, реже - часов, и заканчивающиеся полным восстановлением функций.
Повреждения нейронов при церебральном инсульте происходят как из-за первичных факторов, включая первичную тканевую травму, так и из-за вторичных факторов, обусловленных воспалением, отеком, интравентрикулярным распространением кровотечения и гидроцефалией (отеком мозга). После начального приступа примерно в одной трети случаев наблюдается увеличение гематомы, возможно, как результат продолжающегося кровотечения или же повторного кровотечения. Наиболее часто повторное кровоизлияние происходит в первые часы после появления симптомов, что связано с ухудшением ней-рологического статуса.
Одним из кардинальных способов лечения ин-трацеребрального кровоизлияния является хирургическое удаление гематомы. Однако даже при наличии оптимальной хирургической техники нейрохирургическая операция, заключающаяся в удалении гематом [7], не приводит к полному выздоровлению, так как после травматического хирургического вмешательства увеличивается вероятность повторных инсультов, возрастает число неврологических нарушений, особенно при удалении глубоко расположенных гематом [8]. Поэтому разработка новых препаратов для лечения инсультов продолжает оставаться главным направлением терапии этого заболевания.
Геморрагический инсульт, как и церебральная ишемия, - сложное и динамическое взаимодействие сосудистых, глиальных клеток и нейронов, которое определяет степень последующего поражения. Острое нарушение мозгового кровотока при ишемии характеризуется возникновением в мозге нескольких молекулярных зон повреждения - ядра инфаркта, в котором наблюдается ней-рональная гибель, и зоны ишемической полутени (пенумбры) [4.16]. Эта зона характеризуется денатурацией белков и появлением факторов, вызываемых гипоксией вследствие нарушений в кровоснабжении и доставке кислорода. Там происходят функциональные, но не структурные изменения. Кроме того, имеется зона распространяющейся депрессии, вызванной ишемией, которая сопровождается индукцией многих ранних генов в разных отделах мозга, даже и не примыкающих к зоне ишемии [243], причем степень повреждения нервных клеток в ней неоднородна. Чрезвычайно важно, что нарушение функционирования клеток в пенумбре не является необратимым. Длительность существования пенумбры индивидуальна у каждого больного. Формирование инфаркта заканчивается в первые 3-6 ч с момента
появления первых симптомов инсульта, "дофор-мирование" очага продолжается в среднем 2-3 дня (реже до 7 дней). Этот период времени носит еще название "терапевтического окна", в течение которого можно достигнуть максимального эффекта при активном лечении [2, 3, 134], т.е., если приняты меры, гибель нервных клеток можно предотвратить. То же наблюдается и при геморрагическом инсульте. В модели геморрагического инсульта в экспериментах in vivo при инфузии аутологичной крови или бактериальной коллаге-назы в различные структуры мозга установлено, что даже через сутки после экспериментального инсульта в мозге сохраняются нормально функционирующие клетки, а также выявляются обратимо поврежденные клетки [200]. Восстановление функций обратимо поврежденных клеток является задачей особой важности.
Стратегия успешной реабилитации как после выраженного инсульта, так и транзиторных инсультных атак должна быть основана на знании механизмов тех каскадов событий, которые происходят в мозге во время и после геморрагического инсульта, и, что особенно важно, на распознавании процессов, приводящих к необратимой гибели нервных клеток.
ДЕЙСТВИЕ ГЕМОГЛОБИНА
И ПРОДУКТОВ РАЗРУШЕНИЯ КРОВИ,
ВЛИЯНИЕ ОКСИДА АЗОТА
При субарахноидальном кровотечении, причиной которого является излияние крови в субарах-ноидальное пространство из-за разрыва аневризмы, часто наблюдается внутримозговая гипер-тензия, повторное кровотечение и вазоспазм. Хронический вазоспазм при субарахноидальном кровоизлиянии является частой причиной повторного кровоизлияния, а также отставленной ишемии [110] при нарушении ауторегуляции мозгового кровяного потока [149, 271].
Субарахноидальное кровоизлияние вызывает ненормальный жесткий контакт поверхностных стенок артерий (адвентита - внешний слой, содержащий аксоны периваскулярных нейронов) со всеми компонентами крови. Оксигемоглобин, медленно образующийся из эритроцитов, диффундирует через стенку артерий в эндотелий (внутренний слой артерий), при этом инициируется каскад реакций, генерирующих новые диффузные агенты и энзимы, что ведет к морфологическим и функциональным модификациям в церебральных артериях. Выделение различных вазоактивных и провоспалительных факторов приводит к повреждению за счет воспаления в сосудистой сети, обусловленного в свою очередь выбросом рецепторных нейропептидов. В процесс разрушения ГЭБ включаются многие факторы. Выделяющийся эндотелин-1 действует как
провоспалительный агент; вовлекаются серото-нин и брадикинин; гемоглобин, выделяющийся при лизисе эритроцитов, оказывает токсическое действие. Наблюдается протромболитическое и провоспалительное действие иммунного комплемента и тромбина на эндотелий, обнаруживается множественное действие тромбоцитов, включая продукцию тромбоцитарного ростового фактора (ТРФ, plateler derived growth factor). Возрастает активность периваскулярных и интрамуральных макрофагов и гранулоцитов и увеличивается их взаимодействие с адгезионными молекулами. Обнаруживается активация провоспалительных ци-токинов, особенно IL-1, TNF-a и IL-6 [161, 220]. Происходит активация и экспрессия метаболических продуктов деятельности липоксигеназ, цик-лооксигеназ и NO-синтаз, которые вносят вклад в процесс разрушения ГЭБ при субарахноидальном кровоизлиянии.
При геморрагическом инсульте имеет место паренхимальное кровотечение (гематома), при котором разные пулы крови разрушают мозговую паренхиму. Вторичные проявления геморрагии проявляются как в нервных клетках, так и в сосудистых образованиях, что делает его действие похожим на эффект субарахноидального кровоизлияния [269, 270]. Геморрагический инсульт оказывает более выраженное повреждающее действие, чем ишемический инсульт такого же размера, вызванный спазмом сосуда. Одним из факторов, способных формировать повреждающие и защитные каскады при субарахноидальном кровоизлиянии и при внутримозговом геморрагическом инсульте, является наличие гематомы, которая подвергается лизису. Лизис эритроцитов из гематомы вызывает комплементарный каскад, который затем приводит к повреждениям паренхимы и играет специфическую роль в стрессор-ном ответе мозга на интрацеребральное кровоизлияние, причем расположение гематомы также является чрезвычайно важным фактором. Предполагается, что вещества, выделяющиеся при лизисе красных кровяных клеток в клинических случаях, вызывают отставленное образование отека при кровоизлиянии, что усугубляет повреждение. Так в модели внутримозгового геморрагического инсульта при инфузии осажденных эритроцитов обнаружено отставленное во времени образование отека и возрастание проницаемости ГЭБ (на 3-и сут), тогда как лизисные эритроциты вызывали значительный отек уже через сутки, а также способствовали возрастанию проницаемости ГЭБ [27]. Подтверждением тому, что продукты лизиса гемоглобина играют главнейшую роль в развитии отека при геморрагическом инсульте, являются аналогичные эффекты, наблюдаемые в экспериментах при раздельном применении продуктов лизиса гемоглобина. Было показано, что торможение распада гемоглобина с
помощью ингибитора геминовой оксигеназы 1 (НО-1) - тин-протопорфипина (tin-protoporphyrin) или при применении хелатора железа - деферок-самина (deferoxamine) в значительной степени препятствовало развитию отека [94].
Роль гемоглобина, и, особенно, оксигемогло-бина в развитии отека при инсульте показана также в моделях субарахноидального кровоизлияния и отставленного церебрального вазоспазма (ЦВ) [150, 161]. Гемоглобин обнаруживает также каталитические свойства, проявляя псевдолипогеназ-ную активность [103] и превращая арахидоновую кислоту в простагландин - PGE2 в мозговых препаратах [44]. В опытах in vivo на кроликах при введении гемоглобина в мозговые желудочки было обнаружено накопление PGE2 в цереброспинальной жидкости в концентрациях, которые появляются при воспалении [68]. Также показано, что гемоглобин из лизированных эритроцитов вносит вклад в образование
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.