УДК 575.21/.22:616-092.11
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ КОМОРБИДНОСТИ У ЧЕЛОВЕКА
© 2015 г. В. П. Пузырев
Научно-исследовательский институт медицинской генетики Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, Томск 634050 e-mail: p.valery@medgenetics.ru Сибирский государственный медицинский университет, кафедра медицинской генетики, Томск 634050 Национальный исследовательский Томский государственный университет, Томск 634050
Поступила в редакцию 14.10.2014 г.
В обзоре рассмотрена динамика представлений о феномене сочетания болезней (коморбидности) у человека. Представлен анализ генетических основ трех форм феномена: коморбидность (синтро-пии), "обратная коморбидность" (дистропии), а также коморбидность менделевских и многофакторных болезней. Приведены результаты собственного геномного ассоциативного исследования генетического профиля предрасположенности к болезням сердечно-сосудистого континуума (ССК) — ишеми-ческой болезни сердца, сахарного диабета 2 типа, артериальной гипертонии и гиперхолестеринемии (синтропия ССК), а также биоинформационный анализ общих генов и сетей молекулярных взаимодействий для двух (бронхиальная астма и туберкулез легких) редко встречающихся у одного пациента болезней (дистропия). Подчеркнута важность концепций "дизисома" и "сетевой медицины" в исследовании коморбидности. Обозначены перспективы геномных исследований коморбидности для классификации болезней и развития персонализированной медицины.
DOI: 10.7868/S0016675815040098
В исследованиях по генетике сложных признаков (нормальных и патологических) у человека, наряду с несомненными достижениями в геноти-пировании, все шире обсуждаются проблемы фе-нотипирования в условиях "бесконечности признаков" и отсутствия единого подхода к их систематике [1, 2].
В популяциях человека определено около 40 млн генетических вариантов, включая структурные изменения, такие как инсерции/делеции, вариации числа копий (С№Мз), инверсии, а также 8МР, составляющих 95% всех известных вариантов последовательностей [3]. В полногеномных ассоциативных исследованиях (О^АЗ) в отношении почти 300 болезней и признаков показаны достоверные ассоциации с более 8900 8МР [4]. Но только 16% риск-ассоциируемых локусов "нагружены" 8МР, затрагивающими кодирующие последовательности, что свидетельствует о непричастности большинства риск-ассоциированных локусов к изменениям в аминокислотных последовательностях белка [5]. Важной задачей постгеномных исследований является изучение ассоциаций всего набора генетических вариантов "рискового локуса" с генной экспрессией, сплайсингом РНК, связыванием факторов транскрипции, метилированием ДНК, модификацией гистонов [3]. Современные технологические достижения позволяют решать эти задачи.
Иного характера проблемы возникают при фе-нотипировании у человека. Потенциальная слож-
ность очевидна уже на клеточном уровне — человеческий интерактом включает не менее 1000 метаболитов и неопределенное количество различных белков и функциональных молекул РНК, а число клеточных компонентов, которые служат узлами интерактома, составляет более 100 тыс. [6]. Другая проблема заключается в том, что генотипирование и все варианты "омик"-проектов и технологий в ассоциативных исследованиях осуществляются преимущественно для индивидов, страдающих одной конкретной (относительно изолированной) патологией, в то время как в клинике известна проблема множественных болезней (сочетаний болезней) [7, 8]. Не менее трети населения имеют несколько заболеваний [9]. В США 80% бюджета здравоохранения расходуется на пациентов с четырьмя и более заболеваниями [10].
Первое рассмотрение множественности болезней принадлежало школе французских клиницистов второй половины XIX в. Ш. Бушар (Ch. Bouchard) предложил концепцию "артри-тизма", объясняющую сочетание болезней суставов, ожирения, диабета и раннего атеросклероза общим расстройством обмена веществ (брадит-рофия) и отягощенной наследственностью [11]. В дальнейшем исследования в этом направлении концентрировались вокруг представлений о ландшафте болезней человека, основывавшихся на данных клинико-эпидемиологических исследований, и составлении карт родственных патологических состояний [12—14]. Теперь они допол-
491
7*
нены результатами геномных и биоинформационных исследований. Феномен коморбидности [7], обозначаемый как множественность болезней у одного пациента, активно исследуется с позиций современных генетических концепций "дизисома" [15] и "сетевой медицины" [6].
В настоящем обзоре представлен анализ результатов геномных исследований трех форм коморбидности у человека: прямая коморбидность (синтропии), обратная коморбидность (дистро-пии) и коморбидность между многофакторными (комплексными) заболеваниями и менделевски-ми (моногенными) болезнями.
КОМОРБИДНОСТЬ: ОТ СИНТРОПИЙ К СЕТЕВОЙ МЕДИЦИНЕ
Термин "коморбидность" (син.: полипатия, мультиморбидность) был предложен в 1970 г. американским врачом и специалистом в области эпидемиологии неинфекционных заболеваний А. Файнштейном и определяется как проявление дополнительного клинического состояния, которое существует или возникает на фоне текущего заболевания [7]. Таким клиническим состоянием может быть болезнь, патологический синдром, беременность, длительная "строгая" диета или осложнение после лекарственной терапии. Ко-морбидность представляет собой комплексы нескольких (мегаформы, конгломераты) болезней, одновременно существующих у отдельных пациентов и наблюдающихся значительно чаще, чем это можно ожидать при случайном распределении.
Отмечается возрастающий интерес к изучению феномена коморбидности. За 10 лет (1990— 2000 гг.) по этой проблематике было опубликовано два, а в последующее десятилетие 39 обзоров; создано международное научное общество муль-тиморбидности (IRCM — International Research Community on Multimorbidity); с 2010 г. издается журнал "J. Comorbidity" [16].
Эпидемиологические сведения о распространенности коморбидности среди хронических неинфекционных заболеваний в различных популяциях варьируют и существенно зависят от параметров исследуемых выборок (пол, возраст, клинический полиморфизм болезней, приверженность исследователей к разным классификаторам болезненных состояний). Но однозначно — с возрастом, и особенно у женщин, индекс коморбидности выше. Так, распространенность ко-морбидности хронических заболеваний варьирует от 2.8 у молодых до 6.4 у старых [17]. Эти показатели, полученные на клиническом материале анализа историй болезней, совпадают с патолого-анатомическими данными — при анализе более 3 тыс. аутопсий показано, что у лиц в возрасте 50— 70 лет частота коморбидности составляет 94%; ча-
ще присутствуют сочетания по 2—3 болезням, но в единичных случаях (до 2.7%) у одного пациента обнаруживалось до 6—8 болезней одновременно [18].
Среди молодых пациентов (18—29 лет) с ожирением более двух хронических заболеваний имели 22% мужчин и 43% женщин; у 75% лиц с ожирением в данной канадской выборке присутствовали дислипидемия, артериальная гипертония и сахарный диабет 2 типа [19]. У пожилых пациентов с артритами в 50% случаев отмечалась артериальная гипертония, в 20% — сердечно-сосудистые заболевания, в 14% — сахарный диабет 2 типа [20].
Синтропии. Коморбидность может иметь несколько причин. Среди них — общие факторы окружающей среды (экологические, социальный статус, стиль жизни), побочные эффекты общих схем лечения болезней и др. Однако молекулярное происхождение таких сочетаний болезней (общие гены, "молекулярный" патогенез) заслуживают особого внимания [21, 22]. Именно для этой категории сочетанных болезней еще за полвека до появления термина "коморбидность" немецкие патологи М. Пфаундлер и Л. Зехт [12] обосновали понятие "синтропии", "взаимной склонности", "притяжения" ("attraction") двух или нескольких болезней у одного индивидуума. По предположению этих авторов, такие сочетания обусловлены не только условиями жизни и питания, но и внутренними "особенностями реактивности организма", которые они связывали с очень популярной в их время концепцией о "диатезах", т.е. особых состояниях организма, передающихся по наследству и характеризующихся склонностью к развитию определенных групп заболеваний. Предположение о том, что в формировании синтропий важна роль генетических факторов, было высказано еще раньше при описании наследственного синдрома Пфаундлера— Гурлер [23]. Это заболевание, включающее несколько аномалий развития (множественные аба-рты: abart, нем. — уродство), было отнесено к син-тропиям. Собственно, именно в этой работе впервые появился термин "синтропии" [23].
Позднее, основываясь на анализе более 30 тыс. историй болезней пациентов с хроническими заболеваниями, также была показана склонность некоторых болезненных состояний к совместному проявлению у отдельных больных и их ближайших родственников [12]. Такие конгломераты болезней, имеющие сходные механизмы развития (патогенез), генеалогическую конкордант-ность и встречающиеся чаще, чем теоретически ожидаемое при случайном распределении, в силу именно этих характеристик и составляют особую группу среди других вариантов сочетаний болезней (коморбидность, мультиморбидность). В современном определении подчеркивается, что синтропия — это природно-видовое сочетание
двух и более патологических состояний (нозоло-гий, синдромов) у индивидуума и его ближайших родственников является неслучайным и имеет эволюционно-генетическую основу [24]. Неслучайность сочетания отдельных форм патологии, объединенных сходством патогенеза, и генеалогическая конкордантность указывают на возможность участия общих генов предрасположенности к развитию отдельных патологических составляющих и формированию конкретной синтропии. Гены, обусловливающие развитие синтропий, названы "синтропными генами" [24]. Более строго, это наборы функционально взаимодействующих ко-регулируемых генов, локализованных во всем пространстве генома человека, вовлеченных в общие для данной синтропии биохимические и физиологические пути.
Известно множество клинически убедительно доказанных синтропных заболеваний: сердечнососудистые
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.