УДК 575:599.9
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ПАНИЧЕСКОМУ РАССТРОЙСТВУ
© 2012 г. Л. А. Коробейникова1, О. И. Рудько2, Ю. Э. Азимова3, Н. М. Фокина3,
Е. А. Климов1,2
1 Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, Москва 2 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова 3 НИЦ Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Москва
E-mail: korobeynikova_l@mail.ru
Показано, что паническое расстройство - достаточно распространенное (2-5%) социально значимое неврологическое заболевание человека - имеет серьезную генетическую основу. Во многих лабораториях мира ведутся работы по поиску генов, участвующих в контроле патологической тревожности. В настоящем обзоре суммированы результаты этих работ, свидетельствующие, что развитие панического расстройства связано с полиморфизмом генов ключевых систем нейроме-диаторов головного мозга (серотонина, дофамина, холецистокинина), а также метаболизирующих их ферментов. Высказано предположение о необходимости применения в ассоциативных исследованиях комплексного подхода, который позволит выявить генотип, обеспечивающий предрасположенность к паническому расстройству.
Ключевые слова: паническое расстройство, полиморфизм генов, нейромедиаторы головного мозга.
ВВЕДЕНИЕ
Паническое расстройство (ПР) - это заболевание, характеризующееся спонтанным возникновением панических атак от нескольких раз в год до нескольких раз в день и ожиданием их возникновения [17]. Паническая атака - неожиданно возникающий и быстро, в течение нескольких минут, нарастающий симптомокомплекс вегетативных расстройств (вегетативный криз - сердцебиение, стеснение в груди, ощущение удушья, нехватки воздуха, потливость, головокружение), сочетающийся с ощущением надвигающейся смерти, страхом потери сознания либо потери контроля над собой, сумасшествия.
Паническое расстройство в настоящее время является достаточно изученной в мировой психиатрии и относительно непривычной для отечественных врачей диагностической категорией (несмотря на почти десятилетнюю историю изучения российскими психиатрами и неврологами и внедрение МКБ-10). До публикации в 1980 году в США классификации ББМ-З паническое и генерализованное тревожное расстройство в зарубежной литературе рассматривали как единое заболевание, называемое "неврозом тревоги". Выделение ПР в отдельную диагностиче-
скую категорию было обусловлено следующими причинами: повторяемостью приступов тревоги (паники); появлением тревоги ожидания в "меж-приступном периоде" и частым развитием агорафобии; повышенным наследственно-генетическим риском развития ПР; выраженной связью с депрессией и алкоголизмом; частым наличием пролапса митрального клапана; провокацией приступов паники лактатом натрия и углекислым газом; высокой эффективностью антидепрессантов по сравнению с другими препаратами и психотерапией [1].
ПР наиболее часто встречается в возрасте от 25 до 64 лет, данные большинства эпидемиологических исследований показывают 3-4-кратное преобладание женщин над мужчинами среди пациентов с диагнозом ПР. Распространенность ПР среди населения по различным оценкам составляет от 2 до 5% [1]. Паническое расстройство чаще всего манифестирует в молодом (до 30-35 лет), социально активном возрасте [81].
Паническое расстройство (ПР) - мультифак-ториальное заболевание: на его развитие влияют как факторы окружающей среды, так и генетические факторы. Доказано, что паническое рас-
стройство имеет серьезную генетическую основу: обнаружены свидетельства прямой передачи заболевания из поколения в поколение (заболеванием страдает 15-17% родственников больных 1 степени), а также большой конкордантности у однояйцовых близнецов (80-90%). Величина наследуемости ПР оценивается в 48% [45]. Однако генетическая природа этого заболевания остается крайне мало изученной. Предполагается, что ПР может вызываться взаимодействием различных факторов, включающих как наследственные нейрохимические нарушения, так и стресс, вызываемый окружающей средой [10]. Неудивительно, что наибольшее распространение и социальная значимость ПР наблюдается в мегаполисах, что объясняется большим количеством внешних факторов, способствующих развитию заболевания при имеющейся генетической предрасположенности.
Считается, что развитие панического расстройства обуславливает целый ряд генов, каждый из которых привносит лишь небольшой вклад, что затрудняет поиск генов-кандидатов. Основаниями для рассмотрения новых локусов в качестве генов-кандидатов чаще всего являются данные об эффективности соответствующих соединений для лечения больных ПР или, наоборот, данные о способности соответствующих веществ вызывать панические атаки [21].
Вместе с тем исследования по сканированию генома с использованием микросателлитных маркеров показали наличие ассоциации с ПР участков хромосом Ц, 9q, 11р, 13q, 22q и хромосомы 3р с агорафобией [29, 36, 37, 108].
В настоящее время в научной литературе накоплено большое количество данных об ассоциации с ПР однонуклеотидных замен в генах, кодирующих компоненты различных систем нейротрансмиттеров, а также ключевых ферментов их метаболизма (табл. 1-4). Интересно отметить, что часть этих генов расположена именно в тех участках, которые были ассоциированы с патологической тревожностью при сканировании генома. Однако имеющиеся данные весьма противоречивы и не позволяют однозначно определить те полиморфные варианты исследованных генов, которые могут считаться факторами риска развития ПР. Настоящий обзор посвящен обобщению результатов ассоциативных исследований полиморфизма генов, обеспечивающих предрасположенность к паническому расстройству.
РОЛЬ ГЕНОВ, КОДИРУЮЩИХ ФЕРМЕНТЫ СОМТ, МАОА, АСЕ И РЕЦЕПТОРА АДЕНОЗИНА А2А
СОМТ
Катехол-О-метилтрансфераза (СОМТ) - фермент, катализирующий инактивацию катехолами-нов, в том числе адреналина, норадреналина и дофамина, посредством их метилирования (OMIM: 116790). Впервые ген СОМТ стали изучать в связи с ПР после того, как в 2002 г. была обнаружена ассоциация с развитием ПР участка хромосомы 22q11.2, где и расположен ген СОМТ [36].
После исследования целого ряда однонуклео-тидных замен в гене СОМТ была обнаружена лишь одна замена, которая, по данным разных авторов, ассоциирована с развитием ПР (табл. 1). Однонуклеотидная замена 472 G/A расположена в кодирующей части гена СОМТ и приводит к замене валина на метионин в положении 158 белковой последовательности фермента. Замена V158M связана с изменением ферментативной активности СОМТ. Активность фермента у гомозиготы по локусу 472А выше в 3-4 раза, чем таковая у гомозиготы 472G. У гетерозигот ферментная активность имеет промежуточное значение [58].
Интересно отметить, что данные разных авторов об ассоциации однонуклеотидной замены 472A/G в гене СОМТ с ПР весьма противоречивы. Так авторы [82, 96] не обнаружили ассоциации этой замены с ПР. В работах [23, 36, 93] установлена повышенная частота встречаемости аллеля 472А у женщин, страдающих ПР, а исследователи [116] обнаружили ассоциацию аллеля 472G c ПР вне зависимости от пола больных. Кроме того, обнаружена достоверная корреляция между заменой 472A/G и целым рядом различных психических заболеваний, среди которых шизофрения [30, 100], маниакально-депрессивный психоз [94], депрессии [72] и др.
Имеющиеся данные не позволяют сделать однозначный вывод о роли замены 472A/G в патогенезе ПР. По-видимому, эта транзиция не играет значительной роли в развитии ПР, но может быть ассоциирована со значимой заменой. В этом случае противоречивые данные о корреляция разных аллелей гена СОМТ с ПР объясняются тем, что в разных популяциях сформировались различные гаплотипы [36]. Однако, если это предположение верно, то 472A/G не может быть маркером предрасположенности к ПР.
Таблица 1. Результаты поиска ассоциаций между структурой генов СОМТ, МАОА, АСЕ и А2аАЯ и паническим расстройством
Ген (участок хромосомы) Полиморфный сайт Я^1 АК замена2 Город/Страна Объем выборок3 Результат исследования Ссылка
СОМТ 472G/A 4680 V158M Япония 108/135 Ассоциации не обнару- [82]
(22я11.2) жено
США 70 семей, Ассоциация с аллелем А [36]
83 триада у женщин
Сеул (Корея) 178/182 Ассоциация с аллелем G [116]
Польша 101/202 Ассоциации не обнару- [96]
жено
Германия 115/115 Ассоциация с аллелем А [23]
у женщин
Канада 89/89 Ассоциация с аллелем А [93]
у женщин
МАОА ^ТЯ - - Германия 209/190 Ассоциация с длинными [21]
(Хр) Италия аллелями (>3) у женщин
США 70 семей, Ассоциации не обнару- [34]
81 триада жено
Польша 101/202 Ассоциация с длинными [96]
аллелями (>3) у женщин
А2аАЯ 1083С/Т - - Германия 89/89 Ассоциация с аллелем Т [20]
(22я11.2) Токио (Япо- 91/100 Ассоциации не обнару- [115]
ния) жено
США 70 семей, Ассоциация с аллелем С [38]
83 триады
Китай 104/192 Ассоциации не обнару- [59]
жено
БСР1 1/Б полимор- - - Швеция 72/504 Ассоциация с аллелем I [84]
(17Я23) физм у мужчин
Германия 102/102 Ассоциация с аллелем I [5]
у мужчин
Примечание: 1 RS - регистрационный номер в базе данных NCBI; 2 АК замена - замена в аминокислотной последовательности белка; 3 объем выборок - больные паническим расстройством/ контроль.
МАОА
Ген, кодирующий фермент моноаминоксидазу А (МАОА), рассматривается как еще один кандидат, возможно вовлеченный в процесс развития панического расстройства, так как имеются данные об эффективном использовании ингибиторов моноаминоксидазы А для лечения больных ПР [21]. Моноаминоксидаза А является одним из ключевых ферментов метаболизма моноаминер-гических нейротрансмиттеров, она осуществляет деградацию моноаминов, в том числе серотонина и норадреналина, посредством их дезаминирова-ния [98].
Ген МАОА расположен на коротком плече Х хромосомы, его структура хорошо изучена. В
ходе исследования полиморфизма этого гена, в промоторе был обнаружен микросателлитный повтор (VNTR), длиной 30 п.н., который может быть представлен 3, 3.5, 4 и 5 копиями [95]. Известно, что длинные аллели (3.5, 4 и 5) функционал
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.