ГЕНЕТИКА, 2008, том 44, № 10, с. 1338-1355
ОБЗОРНЫЕ И ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ
УДК 575.174.015.3:599.9
ГЕНЕТИКА АДИПОКИНОВ: СЕКРЕТОРНЫЙ ДИСБАЛАНС ЖИРОВОЙ ТКАНИ КАК ОСНОВА МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
© 2008 г. Ä. В. Баранова
Российский центр медицинской генетики Российской академии медицинских наук, Москва 115478, Россия;
Molecular and Microbiology Department, College of Science, George Mason University, Fairfax, VA, 22030 USA; e-mail: abaranov@gmu.edu Поступила в редакцию 10.07.2007 г.
Окончательный вариант получен 12.052008 г.
Подкожная и висцеральная жировая ткань (ЖТ) - это не просто депо хранения жирных кислот, а активный эндокринный орган, подвергающийся гиперплазии и значительно изменяющий свои функции при ожирении. Адипокины и другие белки, секретируемые адипоцитами и стромальными компонентами ЖТ, играют центральную роль в развитии устойчивости периферических тканей к действию инсулина и метаболического синдрома (MC). Редкие аллели генов, кодирующих адипокины, вносят существенный вклад в развитие компонентов MC. Одним из главных следствий MC является установление низкоуровневого системного воспаления, поддерживаемого синтезом провоспалительных растворимых молекул, происходящим в ЖТ. ЖТ выбрасывает провоспалительные молекулы в кровоток, который распространяет их по органам периферии, содержащим соответствующие рецепторы. Адипокины и провоспалительные молекулы, производимые ЖТ, служат основой для развития вторичных патологий, сопровождающих MC, прежде всего сердечно-сосудистых заболеваний и неалкогольного жирового перерождения печени. В данном обзоре подробно рассмотрены физиологические эффекты адипонектина, лептина, резистина, висфатина и апелина и доказательства вклада полиморфных состояний их генов в развитие заболеваний, сопровождающих MC.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА И ОЦЕНКИ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ВКЛАДА В РАЗВИТИЕ ЕГО КОМПОНЕНТОВ
В качестве самостоятельного заболевания метаболический синдром (МС) впервые был описан в 1988 г. [1]. Клинически МС представляет собой сочетание целого ряда взаимосвязанных симптомов, в том числе центрального ожирения, устойчивости к действию инсулина (инсулин-резистентности, или ИР), повышенного артериального давления, высокой концентрации триглицеридов в крови, а также снижения уровня липопротеинов высокой плотности (high-density lipoproteins, или HDL). В свою очередь, МС способствует развитию вторичных осложнений центрального ожирения, в особенности сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и диабета типа II. В дополнение к вышеуказанным заболеваниям МС играет роль в этиологии синдрома об-структивного апноэ сна, нарушений эрекции, множественного кистоза яичников и различных злокачественных опухолей.
Не так давно к списку заболеваний, сопутствующих МС, было добавлено неалкогольное жировое перерождение печени (nonalcoholic fatty liver disease, или NAFLD), а также наиболее агрессивная форма этого заболевания - неалкогольный стеатогепатит (NASH), нередко приводящий к фиброзу или цирро-
зу печени. Эпидемиология, патогенез и терапия NAFLD следуют тем же тенденциям, что и другие заболевания, ассоциированные с МС [2]. Центральным патологическим звеном, связывающим NAFLD и МС, служит устойчивость к действию инсулина [3].
Многие параметры, определяющие МС, в значительной степени являются наследуемыми, т.е. определяются конкретными аллелями в составе индивидуальных генотипов. Так, оценки вклада генетических компонентов составляют 68% для общей массы тела и индекса массы тела (BMI), 63% для сывороточной концентрации липопротеинов высокой плотности, 55% для сывороточной концентрации лептина, 53% для процента жировой ткани (ЖТ) и сывороточной концентрации холестерина, 51% для сывороточной концентрации инсулина и регулярного потребления пищи, не связанного с голодом, 43% для сывороточной концентрации триглицеридов, 40% для охвата талии, 38% для диастолическо-го давления крови и 28% для чувствительности к действию инсулина [4-7]. Коэффициент наследуемости МС в целом составляет 0.38 [6].
Несмотря на очевидную важность МС в структуре заболеваемости населения, диагностические критерии этого синдрома далеки от совершенства. Похожие, но не идентичные критерии диагностики МС были предложены Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), Национальной эксперт-
ной панелью США по определению, оценке и лечению повышенного уровня холестерина в крови (ATPIII), Международной федерацией диабета (IDF), Европейской группой по изучению инсулин-резистентности (EGIR) и Американским колледжем эндокринологии. В 2005 г. проблема параллельного существования множества неидентичных клинических определений МС была поднята и детально освещена в совместном заявлении Американской ассоциации диабета (ADA) и Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) [8]. В указанном обзоре, а также во многих других работах неоднократно подчеркивалась необходимость введения дополнительных критериев диагностики МС. Одним из таких критериев может стать сывороточный профиль растворимых белковых молекул, синтезируемых и секретируемых жировой тканью.
СТРУКТУРА ЖИРОВОЙ ТКАНИ
И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ЕЕ КОЛИЧЕСТВО
Жировая ткань (ЖТ) взрослого человека в основном состоит из подкожного жира и висцерального жира, расположенного в полости живота. С точки зрения метаболизма и секреции, два типа жировой ткани существенно различаются между собой. В частности, висцеральная жировая ткань примерно на 50% легче абсорбирует меченые триглицериды, чем подкожная [9]. Общепринято, что масса висцеральной жировой ткани является гораздо более точным диагностическим критерием, позволяющим оценить риск развития ССЗ, чем масса подкожного жира [10]. Количество висцеральной ЖТ у человека в значительно большей степени контролируется генетически, чем общее количество ЖТ или количество подкожной ЖТ (48-56% генетической компоненты по сравнению с 5%) [11]. Действие генов, определяющих объем ЖТ, плейотропно - многие из них влияют одновременно и на подкожную ЖТ, и на висцеральную ЖТ [12]. Два типа ЖТ существенно различаются между собой по спектру экспрессии генов. В одном из исследований, проведенных с помощью микрочипов Affimetrix U133A, разница в экспрессии в 2 раза между двумя жировыми депо была зафиксирована для 347 генов человека. В число этих генов вошли гены, кодирующие белки липолиза и секреции ци-токинов, а также гомеобоксные гены и гены-участники сигнального каскада Wnt [13]. Значительная разница в экспрессии между двумя жировыми депо была также показана для генов, кодирующих белок, связывающийся с жирными кислотами (FABP4), виментин (VIM), LIM-домен-содержащий белок FHL1, поверхностный маркер CD36, белок матрикса MGP [14], а также - секретируемых молекул лептина, TNF-a, ангиотензино-гена, PAI-1 [15], карбоксипептидазы Е и тромбос-пондина-1 [16]. С другой стороны, уровни экспрес-
сии многих генов жировой ткани существенно варьируют между индивидами, в основном за счет количественной разницы в составе неадипоцитар-ного компонента ЖТ [14] (см. также ниже).
Доступная к настоящему времени информация о генетических причинах ожирения человека суммирована в общедоступной базе данных, расположенной по адресу http://obesitygene.pbrc.edu. К концу 2006 г., когда был издан последний, 12-й, обзор этой базы данных, в ней содержались описания 176 случаев ожирения моногенной природы, вызванных мутациями в 11 разных генах человека. В дополнение к этому в геноме человека картированы еще 50 локусов, связанных с ожирением, однако строгих доказательств, связывающих конкретные гены-кандидаты с набором лишнего веса, для них пока не получено. Для 244 генов человека доказательства связи с развитием ожирения были получены в результате экспериментов с трансгенными или нока-утными мышами. В геноме человека также описано 253 локуса количественных признаков (QTL), связанных с ожирением. Эти локусы были определены в результате 61 полногеномного исследования, причем для 52 геномных районов доказательства их связи с развитием ожирения были получены в двух и более независимых исследованиях. Исследования ассоциаций однонуклеотидных полиморфизмов привели к выявлению 426 SNPs в 127 генах-кандидатах, причем для 22 генов доказательства связи с накоплением ЖТ были получены в пяти и более независимых работах [17]. Список генов, аллельные состояния которых влияют на накопление и распределение ЖТ у человека, приведен в табл. 1.
Как можно видеть из этой таблицы, многие гены, принимающие участие в накоплении ЖТ у человека, также участвуют в процессах, ответственных за центральный и периферийный контроль основного обмена. Одной из наиболее популярных теорий, объясняющих высокую частоту встречаемости минорных аллелей этих генов в различных популяциях, является теория "генов экономии", или "бережливых генов" (thrifty genes), впервые высказанная еще в 60-е годы [18]. В соответствии с этой теорией периоды продолжительного голодания, характерные для ранней истории человечества, способствовали сохранению аллелей, связанных с быстрым набором веса во время периодов относительного благополучия, а также со стилями поведения, сохраняющими накопленный вес, например с малоподвижностью. В табл. 2 приведен список кандидатных генов, функции которых указывают на возможную роль их минорных ("бережливых") аллелей в процессах быстрого набора и удержания массы ЖТ, помогавших адаптации человека к циклическому голоданию.
Увеличение массы как висцеральной, так и подкожной ЖТ при ожирении сопровождается увеличением среднего размера адипоцита, но только до
Таблица 1. Гены человека, аллельные состояния которых влияют на накопление и распределение ЖТ (см. Примечание)
Признак(и) Гены человека и кодируемые ими продукты
Масса тела, индекс массы телы ACE (фермент, конвертирующий ангиотензин I)
(BMI), спонтанный набор лиш- ADIPOQ (адипонектин)
него веса, ожирение ADRB2 (адренэргический рецептор ß2, рецептор катехоламинов)
ADRB3 (адренэргический рецептор ß3)
BDNF (нейротрофин)
COMT (катеxол-O-метилтранcфераза)
CYP11B2 (альдостерон-синтаза, ll-ß-гидроксилаза стероидов)
DRD4 (рецептор
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.