научная статья по теме ГЕНЕТИКА РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА СЕГОДНЯ Биология

Текст научной статьи на тему «ГЕНЕТИКА РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА СЕГОДНЯ»

УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2015, том 135, № 4, с. 355-369

УДК 571.27

ГЕНЕТИКА РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА СЕГОДНЯ

© 2015 г. Е. А. Соколова1,2, У. А. Боярских1, Ю. С. Аульченко2,3,

М. Л. Филипенко1,2

1Институт фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирск 2Новосибирский национальный исследовательский государственный университет 3Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск E-mail: max@niboch.nsc.ru, yurii.aulchenko@gmail.com

Рассеянный склероз является классическим мультифакториальным заболеванием, в этиологии которого важную роль играет взаимодействие внешних факторов и особенностей структуры большого количества генов. Выявление факторов риска развития рассеянного склероза и создание комплексной модели патогенеза - актуальные задачи неврологии. Данный обзор посвящен описанию современных подходов к исследованию генетики мультифакториальных заболеваний вообще и рассеянного склероза в частности. Описываются основные виды дизайна генетических эпидемиологических исследований. Для этого рассмотрены генно-кандидатный и полногеномный методы исследования генетических ассоциаций, статистические подходы, направленные на комбинирование разнотипных данных, в частности метаанализ результатов различных исследований, анализ ассоциации c функционально связанными группами генов и сравнение генетических основ болезней со схожим патогенезом.

Ключевые слова: рассеянный склероз, предрасположенность, ассоциация, полиморфные локусы.

ВВЕДЕНИЕ

Рассеянный склероз (РС) - тяжелое заболевание нервной системы, характеризующееся разрушением миелиновой оболочки, хроническим воспалением, патологическими изменениями аксонов и олигодендроцитов и прогрессирующей неврологической дисфункцией. Клинические проявления РС многообразны и включают центральные парезы и параличи, мозжечковые расстройства, поражения черепных нервов, эмоционально-когнитивные и поведенческие нарушения, расстройства функции тазовых органов. Они обусловлены очаговой демиелинизацией, затрагивающей проводящие пути на любом участке от спинного мозга до корковых структур в центральной нервной системе, в результате аутоиммунного воспаления.

Распространенность РС неуклонно растет, более того, наблюдается омоложение заболевания. Для представителей европеоидной расы, проживающих в умеренном климате, распространенность РС составляет примерно один случай на 1000 чел., при этом 15-20% пациентов имеют родственников с тем же диагнозом.

Семейная кластеризация рассеянного склероза была отмечена более века назад, в 1896 г., Эйхорстом (Eichorst) в работе "Uber infantile und hereditaire multiple Sklerose" - "Детский и

наследуемый рассеянный склероз" (Sawcer et al., 2005). В 30-х гг. XX в. другой немецкий ученый, Фридрих, описывает в своих работах влияние наследственности на предрасположенность к РС (Friedrich, 1933).

Наличие больного среди кровных родственников повышает риск развития РС, причем чем выше степень родства, тем более высокий риск заболевания (Dyment et al., 2006; Sawcer, 2006). У монозиготных близнецов конкордатность достигает 20.1% (Willer et al., 2003). В то же время показано, что совместное проживание с человеком, страдающим от РС, не изменяет индивидуальный риск развития заболевания. Установлено, что дети чаще болеют РС у пар, в которых от РС страдают оба супруга, чем у пар, с одним пораженным этим заболеванием супругом (Ebers et al., 1995). Следовательно, генетические особенности человека, вносят вклад в формирование предрасположенности к заболеванию РС.

МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНАЯ ПРИРОДА ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РАССЕЯННОМУ СКЛЕРОЗУ

В настоящее время условно выделяют моногенные (менеделирующие) и полигенные (муль-тифакториальные, комплексные) наследственные

заболевания. Для первых детерминирующим фактором является нарушение в одном гене, с определяющим вкладом дефектов продукта этого гена в развитие заболевания; в этиологии вторых важную роль играет взаимодействие внешних факторов и особенностей структуры большого количества генов, каждый из которых вносит незначительный вклад в реализацию заболевания.

Всесторонние эпидемиологические исследования подтверждают, что РС является муль-тифакториальным заболеванием, для которого генетическая вариация обусловливает не только предрасположенность к его развитию, но и влияет на такие клинические характеристики как возраст манифестации симптомов заболевания, течение заболевания и ответ на терапию.

Также развитию РС способствуют факторы экзогенной природы, такие как инфекционные заболевания и климатические условия. Многие исследователи отмечают связь географической широты с распространенностью РС. Более высокая частота встречаемости соответствует более высоким широтам в северном полушарии. Однако в южном полушарии распространенность меняется незначительно при движении от экватора к южному полюсу (Sawcer, 2009). Возможно, это связано с отличающейся популяционной спецификой южного полушария: представители европеоидной расы более восприимчивы к развитию РС, чем представители других рас. Влияние широты наиболее весомо в первые 15 лет жизни. У индивидуума на всю жизнь сохраняется уровень риска развития РС, характерный для местности, в которой он прожил первые 15 лет жизни. Последующая смена постоянного места жительства не влияет на снижение или повышение риска развития РС (Бойко и др., 2008).

Немаловажным фактом являются и перенесенные инфекционные заболевания. В частности, это могут быть герпесные инфекции (вирус Эпштей-на-Барра, вирус Варицелла-Зостер, вирус простого герпеса 1-го типа (HSV1), вирус простого герпеса 2-го типа (HSV2), цитомегаловирус (CMV), вирус простого герпеса 6-го типа (HSV6)), гепатиты (A, B, C), полиомиелит (Brahic, 2010; Lünemann et al., 2007). В связи с этим, остается открытым вопрос о влиянии профилактических прививок на последующую восприимчивость человека к развитию РС (Gold, McIntyre, 2010).

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

На сегодняшний день существует две гипотезы, объясняющие генетическую природу пред-

расположенности к мультифакториальным заболеваниям.

Одна из них основывается на общепринятой теории, впервые сформулированной Ландером: "Частым заболеваниям соответствует и частый полиморфизм". Согласно этой гипотезе, большая часть межиндивидуальных различий в геноме обусловлена давно возникшими, закрепившимися в популяции, полиморфными вариантами, которые и отвечают за наследственную предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям. Следовательно, генетическая предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям формируется как результат суммарного действия небольших эффектов большого количества генов, продукты которых взаимодействуют с внешними факторами риска.

В последнее время популярность завоевывает гипотеза о значимой роли редких, недавно возникших высокопенетрантных мутаций функционально релевантных генов в наследственной предрасположенности к комплексным заболеваниям, в том числе и к РС (Yang et al., 2005).

Обе эти гипотезы не являются взаимоисключающими но, возможно, что они в разной степени описывают распространенные мульти-факториальные заболевания. Если каждый ген в отдельности обусловливает лишь малую долю предрасположенности к РС (OR = 1.2-1.5), то число генов, вовлеченных в ее формирование, оценивается от 20 до 100 (Yang et al., 2005).

Первым идентифицированным локусом, влияющим на предрасположенность к РС, оказался район хромосомы 6 (6p21.3), содержащий гены главного комплекса гистосовместимости (HLA). Группа исследователей с помощью лим-фоцитотоксического теста выявили, что частота встречаемости аллеля HLA-A3 значительно выше среди пациентов с РС, чем в контрольной группе (p = 0.0006) (Natio et al., 2008). В том же году группа исследователей из Дании во главе с Джерсилдом выявили ассоциацию с HLA-B7 (Jersild et al., 1972), и годом позднее с LD-7a (Jersild et al., 1973). Почти во всех последующих популяционных исследованиях была обнаружена ассоциация с аллелем HLA-DRB1*15. Сложная архитектура HLA-региона и сильное неравновесие по сцеплению в нем затрудняют определение причинного гена/генов (Compston, 2006). HLA-ре-гион объясняет примерно 20-60% генетической предрасположенности к РС. Таким образом, для более полного понимания механизмов патогенеза рассеянного склероза необходима идентификация других генов с меньшим эффектом.

МЕТОДЫ ИДЕНТИФИКАЦИИ ГЕНОВ МАЛЫХ ЭФФЕКТОВ

Формирование выборок и фенотипирование

Задача выявления факторов риска развития РС, к числу которых относятся и генетические факторы может быть решена в рамках эпидемиологических исследований.

Эпидемиологические исследования различаются по временному интервалу, в котором они выполняются (одномоментные и проспективные), и по способу выбора группы обследуемых людей. При одномоментных исследованиях характеристики исследуемых людей определяются только в один момент времени, тогда как в проспективных исследованиях собирается информация о динамике признака в определенном временном интервале. Основными типами эпидемиологических исследований являются: проспективное популяционное исследование, одномоментное популяционное исследование и одномоментное исследование типа "случай-контроль" (табл. 1).

В проспективном популяционном исследовании участники исследования часто объединены некоторым признаком, например годом или местом рождения, местом проживания и т.п. Однако они набираются случайным образом по отношению к исследуемому признаку и наблюдаются, как правило, в течение достаточно долгого, времени. Популяционное одномоментное исследование отличается тем, что анкетирование пациентов и сбор клинической информации производится единожды, в момент формирования выборки.

При изучении заболеваний, встречающихся в популяции с низкой частотой, таких как РС, популяционный способ формирования выборки становится неэффективным, так как исследование должно быть чрезвычайно большим, чтобы в выборку случайным образом попало достаточное количество больных. Эта проблема решается с

помощью использования одномоментного дизайна типа «случай-контроль». В таких исследованиях принимают участие две группы индивидуумов: «

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»