ГЕНЕТИКА, 2015, том 51, № 10, с. 1097-1107
ОБЗОРНЫЕ И ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ
УДК 575.16:572.525
ГЕНЕТИКА РАЗВИТИЯ ХРУСТАЛИКА
© 2015 г. В. А. Мглинец
Медико-генетический научный центр Российской академии наук, Москва 115478
e-mail: mglinetz@mail.ru Поступила в редакцию 28.10.2014 г.
В работе рассмотрены современные данные по генетике развития хрусталика. Рассмотрена генетическая обусловленность процессов выделения зачатка хрусталика, его спецификации и дифферен-цировки. Представлены основные гены, ответственные за эти последовательные процессы развития хрусталика. Их мутационные нарушения могут приводить к отсутствию или недоразвитию хрусталиков или к многочисленным типам катаракт.
Ключевые слова: нервный гребень, хрусталик, индукция образования хрусталика, морфогенез хрусталика, развитие глаз, передача сигналов, формирование паттерна, плакода, преплакода, спецификация, рыбки данио.
DOI: 10.7868/S0016675815080056
Ранее нами был сделан обзор работ, касающихся образования роговицы из региона пре-зумптивной глазной эктодермы [1]. Здесь мы рассмотрим, как из мультипотентного региона эктодермы головы, дающей хрусталик, роговицу и эпителий конъюнктивы, а также слезные железы и эпидермис глазных век, происходит вычленение и развитие зачатка хрусталика. Этот многоступенчатый процесс начинается с выделения из эктодермы ткани будущих плакод и последующей их генетической спецификации [2] и завершается образованием бессосудистой, прозрачной, сильно преломляющей структуры хрусталика, способного фокусировать световые изображения на сетчатку благодаря своей двояковыпуклой форме.
ФОРМИРОВАНИЕ ПРОМЕЖУТОЧНОЙ ПОЛОСКИ ТКАНИ
Во время гаструляции эмбриона эктодерма подразделяется на нейральную и ненейральную эктодерму, образуя при этом промежуточную область между ними. В формирующемся нейраль-ном домене (нейральной пластинке) экспресси-руются нейральные генетические маркеры, такие как ERN1 (ранний ответ на нейральную индукцию), Sox3 (родственный гену SRY, определяющему пол в Y, с доменом HMG-box), SoxD и Gemi-nin (детерминация нейральной судьбы). В неней-ральной эктодерме обнаруживается экспрессия иных генов, таких как Gata2, Gata3 (с мотивом, распознающим консенсус GATA), Dlx-3, -5 (вызывающий отсутствие дистальных частей го-меобоксный ген), Foxi3 (ген с доменом Forkhead box I3), Bmp4 (костный морфогенетический белок) и Msxl (мышечных сегментов гомеобоксный ген) [2]. На стадии ранней нейрулы в пограничной области между нервной пластинкой и экто-
дермой экспрессируются гены-маркеры обоих указанных выше типов. Сигнальные белки BMP участвуют в регуляции экспрессии генов, активируя эпидермальные и подавляя нейральные характеристики клеток, и предопределяют расположение промежуточной области между обеими тканями и экспрессию в ней генов, специфичных для пограничной полосы (Dlx, Foxil и Msx) [3]. Факторы семейства FGF (факторы роста фиброб-ластов) участвуют в процессе наделения эктодер-мальных клеток определенными характеристиками пограничной области и выделения из нее далее нервного гребня и цепочки плакод. В этом процессе определенную роль выполняет также трансформирующий ростовой фактор бета — TGFß, участвующий в активации гена Smad3 (от SMA (малый размер тела) + mad (материнский эффект против decapentaplegic)) и передаче сигналов Wnt (Wg (ген бескрылости дрозофилы) + Int (ген интеграции онкогенных вирусов позвоночных)) [4], о которых будет сказано дальше.
Роль генов семейства Dlx: Dlx3 [5, 6], Dlx5 [7], Dlx6 [8] состоит в противодействии образованию нервной пластинки в пограничной области. Эти гены участвуют в выделении и спецификации продольных полосок клеток-предшественников для нервного гребня и плакод. Ген Foxil также является одним из ранних участников закладки пограничной области между нервной пластинкой и эктодермой.
ФОРМИРОВАНИЕ ТКАНИ БУДУЩИХ ПЛАКОД
В выделившейся пограничной области происходит ее подразделение на ткань будущих плакод и ткань нервного гребня. Обнаружено, что комбинация факторов FGF с антагонистами экспрессии генов Wnt и BMP индуцирует в интакт-
ной эктодерме возникновение эктопической пре-плакодной ткани [9], указывая на участие этих генов в отделении полоски будущих плакод. Полоска будущих плакод (пан- или преплакодная область) в форме подковы окружает ростральную часть нервной пластинки и идет в каудальном направлении вдоль проспективных переднего, среднего и заднего мозга. Экспрессия генов Dlx5, Dh3 усиливает в этой полоске экспрессию пре-плакодного гена Six1 (гомеобоксный гомолог гена sine oculis (без глаз) дрозофилы) [10, 11] и Six4 [12, 13], содержащих Six-домен и гомеодомен. Экспрессия доминантной негативной формы Six1 вызывает снижение количества клеток, экс-прессирующих Pax6 (гомеобоксный ген с доменом Paired box) в хрусталиковой плакоде. Однако экспрессии этих генов все еще недостаточно, чтобы активировать гены, участвующие в развитии ткани будущих плакод позднее, к которым относится и ген Pax6, играющий в этом процессе огромную роль. На это указывает то, что в отсутствие функции Dlx белки Msx подавляют образование плакод. Помимо генов Six, Msx экспресси-руются и гены из семейства Eya (отсутствие глаз): Eya1 и Eya2 [14, 15], находящиеся под контролем вышестоящих генов [16], к которым относятся ген Fgf8 [17] и гены анти-BMP и анти-Wnt сигналов, исходящих из нервной пластинки и эндоме-зодермы [9, 18]. Известно, что транскрипционный фактор, кодируемый Six3, хотя сам слабо взаимодействует с геном Eya, но взаимодействует с его корепрессорами семейства Groucho [19]. Паттерн экспрессии Six3 сходен с таковым для гена Pax6. Действие Six3 в презумптивной хрусталико-вой эктодерме не зависит от гена Pax6, позднее в хрусталиковой плакоде его экспрессия и локализация в ядре оказываются связанными с активностью последнего [20]. Сам ген Six3 участвует в поддержании экспрессии Pax6 [21].
У мышей сходная ситуация наблюдается в отношении гена Sox2. На стадии преплакоды его экспрессия не зависит от Pax6: для его активности в клетках эктодермы головы необходима активность гена Bmp7, тогда как в хрусталиковой пла-коде его экспрессия поддерживается функцией гена Pax6. Для экспрессии гена Sox2 у мышей в глазном пузырьке и широком домене эктодермы головы, включая презумптивную хрусталиковую эктодерму, помимо гена Bmp7 необходима также экспрессия Bmp4. Предполагается, что фактор BMP4, с одной стороны, активирует нижестоящие гены глазного пузырька, а с другой стороны, служит в качестве одного из многих индуктивных сигналов, исходящих из него и вызывающих экспрессию гена Sox2 в хрусталиковом пузырьке и последующее образование хрусталика.
Клетки полоски всех будущих плакод сначала, по-видимому, специфицируются как хрусталико-вые. Все они сначала экспрессируют характерные
для них гены Sox2 [22], Рах6, L-maf (онкоген мы-шечно-апонеуротической фибросаркомы), Foxc1, гены 5-кристаллина и aB-кристаллина [23]. Позднее часть полоски будущих плакод, окружающая ростральную область нервной пластинки, кроме упомянутых выше генов начинает экспрессиро-вать гены, характерные для передних плакод, — Otx2 (гомеобоксный ген, гомолог гена ocelliless (отсутствие глазков) дрозофилы) [24], Six3 [25, 26], Pitx3 (гипофизарный гомеобоксный ген), Dmbx1 (диэнцефалона/мезэнцефалона гомеобоксный ген) и ген aA-кристаллина, тогда как клетки задней части полоски экспрессируют гены Irx (iroquois гомеобоксный ген), Irx1, Irx2, Irx3 и Gbx2 (гаструляции головного мозга гомеобоксный ген) [25, 27—29]. При этом соседние преплакоды могут иметь общие маркеры. Так, гены семейства POU (Pit/Oct/Unc), ген Oct-1/Pou2fl (окта-меров транскрипционный фактор/POU доменовый фактор), Sox2 и Рах6 используются для индукции как хрусталиковой, так и носовой плакод. При этом Pax6 и Pou2f1 (Oct1) служат партнерами для продукта гена Sox2 [30, 31]. Показано, что экспрессия N-кадгерина (кадгерин 2 — Cdh2) в этих плакодах происходит Sox2-зависи-мым способом. Экспрессия гена Pax6 [32], первоначально распространенная в преплакодной эктодерме, включающей как презумптивный хрусталик, так и носовую эктодерму, позднее в клетках носовых предшественников полностью подавляется. Отмечено также, что ген Six1 экс-прессируется в хрусталиковой и ушной плакодах, а также в плакоде тройничного нерва, подтверждая потребность клеток зачатков разных плакод в активности гена Six1 или в S¿x1-родственной активности [33]. На основании какой позиционной информации осуществляется ограничение экспрессии генов, пока неясно.
ФОРМИРОВАНИЕ ХРУСТАЛИКОВОЙ ПЛАКОДЫ
В процессе дальнейшего развития клетки соответствующей презумптивной эктодермы, расположенные рядом с глазным пузырьком, удлиняются и формируют утолщенный участок ткани, хрусталиковую плакоду. Теперь действие генов Sox2 [34], Sox3 [32, 34], Meis1 (гомеобоксный ген с сайтом миэлоидной эктопической вирусной интеграции) и Meis2 [35] ограничивается клетками презумптивной хрусталиковой эктодермы, контактирующими с клетками глазного пузырька. Белки Sox образуют теперь комплекс с белком Pax6, например на энхансере 5-кристаллина [30], и при взаимодействии происходит их взаимная активация [30, 36], приводящая к индукции гена 5-кристаллина [30] и L-Maf [37, 38]. Белки семейства Maf, выступающие в качестве партнеров для белков Sox, имеют для последних определяющее
критическое значение. Обнаружено, что энхан-сер гена 5-кристаллина у кур содержит помимо сайта связывания комплекса Sox— Pax6 [39, 40] два Maf-связывающих сайта. Мышиный промотор гена yF-кристаллина также содержит сайты связывания белков Maf и Sox [40].
В процессе формирования хрусталиковой пла-коды участвуют также гены Otx2 [32], Otx1 [41] и Hes1/Hes4 (hairy and enhancer of split) [26], в результате действия которых презумптивная хрустали-ковая эктодерма приобретает специфические черты хрусталиковой плакоды [31]. Ген Otx2 кодирует гомеодоменовый белок bicoid-типа, являющийся регулятором энхансера для FoxE3, гена дифференцировки хрусталика в презумптивной хрусталиковой эктодерме эмбрионов Xenopus. Известно также, что Otx2 контролирует активность генов Pax6, Six3 и Notch2, но не затрагивает э
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.