научная статья по теме ГЕННЫЕ МАРКЕРЫ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ РАДИАЦИОННОЙ ЭТИОЛОГИИ: АКТУАЛЬНОСТЬ ПОИСКА И СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ Биология

Текст научной статьи на тему «ГЕННЫЕ МАРКЕРЫ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ РАДИАЦИОННОЙ ЭТИОЛОГИИ: АКТУАЛЬНОСТЬ ПОИСКА И СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ»

РАДИАЦИОННАЯ БИОЛОГИЯ. РАДИОЭКОЛОГИЯ, 2015, том 55, № 2, с. 117-135

== РАДИАЦИОННАЯ ГЕНЕТИКА

УДК [57+61]::539.1.0:616-006:591.147.1

ГЕННЫЕ МАРКЕРЫ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ РАДИАЦИОННОЙ ЭТИОЛОГИИ: АКТУАЛЬНОСТЬ ПОИСКА И СОВРЕМЕННОЕ

СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

© 2015 г. А. Н. Котеров*, Л. Н. Ушенкова, А. П. Бирюков

Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России, Москва

В обзоре рассмотрены результаты исследований по поиску генных и хромосомных маркеров для рака щитовидной железы (РЩЖ) радиационной этиологии. Отмечается актуальность подобного поиска именно для РЩЖ (наибольшая радиочувствительность щитовидной железы (ЩЖ) применительно к канцерогенезу среди злокачественных опухолей для вышедшего из утробы организма, низкий спонтанный уровень, возможность развития в относительно молодом возрасте и возрастание частоты по всему миру). Приведены данные по минимальным дозам индукции РЩЖ излучением с низкой ЛПЭ и сделан вывод, что эффекты малых доз (до 0.1 Гр) могут быть вполне вероятны, но полностью бесспорных доказательств этому пока не получено. Приведены данные по индивидуальным генным и хромосомным изменениям, включая полиморфизм и копийность, а также по генным сигнатурам, являвшимся с 1991 г. по настоящее время кандидатами на роль маркеров радиогенного РЩЖ. Сделан вывод, что опубликованные данные не позволяют пока интерпретировать их иначе, чем предварительные. В то же время отмечается, что применительно к профессиональным воздействиям даже не совсем совершенные маркеры лучевой атрибутивности могут иметь высокую практическую значимость.

Обзор, рак щитовидной железы, облучение, малые дозы, маркеры радиогенного рака щитовидной железы, гены, полиморфизм, копийность, генные сигнатуры.

БО1: 10.7868/80869803115020058

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время известен ряд генных и хромосомных маркеров для диагностики злокачественных новообразований [1—4]. Имеются попытки разработать маркеры и для радиационной онкологии, где одной из задач является дифференциация опухолей по их этиологическим факторам (радиационные — нерадиационные). Такая дифференциация, помимо фундаментального интереса, приобретает и прикладное значение для медицины профессиональных патологий. Действительно, в случае доказанности радиационной атрибутивности того или иного новообразования лучевому фактору пациент может иметь право на определенные льготы, профессиональные компенсации и т.п. [3, 5, 6].

Учащение случаев рака щитовидной железы (РЩЖ) у детей длительное время считалось единственным официально подтвержденным международными организациями стохастическим последствием аварии на ЧАЭС [7—11]. В последние годы к увеличению уровня РЩЖ у детей стали

* Адресат для корреспонденции: 123182 Москва, ул. Живописная, 46, ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России; тел.: 8 (499) 190-96-37; e-mail: govorilga@inbox.ru.

добавлять такой же феномен, выявленный у ликвидаторов [12—20]; эти данные как бы уже "утверждены" в заключении НКРЗ России от 2010 г. [21], упоминаются в сообщениях НКДАР

1

(НКДАР-2008; издано в 2011 г. [22]) , и приводят к появлению полемических статей с названиями типа "Риск РЩЖ после воздействия во взрослом возрасте: время пересмотра?" (2013) [27].

Но РЩЖ может иметь и спонтанную, нелучевую природу; частота спонтанных опухолей подобного рода растет из года в год по всему миру [20, 28—31], в том числе в Белоруссии [32], которая, однако, продолжает рассматриваться как один из основных "эндемиков" РЩЖ чернобыльской этиологии [7—11].

Подавляющее большинство (80—90%) спонтанных опухолей представлено папиллярными карциномами щитовидной железы (ЩЖ) [7, 20, 33, 34], т.е. формой, которая только и считается радиационно-обусловленной [7, 9, 10, 20, 33, 35].

Как отличить радиогенный РЩЖ от нерадиогенного?

1 В НКДАР-2008 [22] упоминаются и некоторые работы, в которых утверждается об учащении лейкозов у ликвидаторов [23—26].

Пока что не было обнаружено однозначно трактуемых морфологически и гистологически отличительных особенностей для радиогенного и спонтанного папиллярного РЩЖ [33]. Поэтому на первый план выступил поиск молекулярных маркеров, специфичных для радиогенной, либо (теоретически) — для спонтанной формы папиллярной карциномы ЩЖ. Продолжающийся порядка двух десятков лет скриннинг на биоиндикаторы приводил к попеременным локальным успехам и, применительно к генным маркерам, имеет место и сейчас (наибольшее внимание в этом плане было уделено определению частоты генных

2

(хромосомных) перестроек RET/PTC ).

В представленном обзоре рассмотрены последние данные на тему поиска генных (хромосомных) маркеров РЩЖ лучевой этиологии.

ВЫСОКИИ ПОТЕНЦИАЛ ЩЖ К ОБРАЗОВАНИЮ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ после облучения. АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ ДЛЯ ЭПИДЕМИОЛОГИИ И МЕДИЦИНЫ

Спонтанная частота РЩЖ низка по сравнению с показателем для многих других типов рака

Если рассматривать спонтанную частоту РЩЖ, то это новообразование не кажется слишком актуальным, поскольку составляет всего, по разным данным, от 1% (оценки ВОЗ на 2001 г.; цитировано по [1]) до 2% [7] от всех злокачественных опухолей. Для конкретных же величин в [37] называются 4 и 12 случаев на 100000 мужчин и женщин за год, а в НКДАР-2006 [7] приводятся величины в 1—2 и 2—8 ежегодных случаев РЩЖ на 100000 мужчин и женщин соответственно. Однако из НКДАР-2000 [8] следует, что для разных регионов стран мира наименьшая и наибольшая частоты спонтанного РЩЖ варьируют от 0.7 до 6.1 и от 1.6 до 25.5 случаев для мужчин и женщин на 100000-ную выборку за год.

Следует отметить, что, согласно монографии Онкоцентра РАМН от 2000 г. [38], для 45 стран мира суммарная частота всех злокачественных новообразований на 100000 населения в год составляет от 80.3 до 237.1 для мужчин и от 62.8 до 108.3 случаев для женщин.

Таким образом, видно, что оценки в 1—2% РЩЖ от всех злокачественных опухолей [1, 7] не

Название гена RET в значительной степени условно. Оно отражает только первоначальную методику его получения: "REarranged during Transfection protooncogene" [1, 36]. "PTC" — Papillary Thyroid Carcinoma.

соответствуют пропорции от реально регистрируемой суммарной частоты новообразований [8], являясь несколько заниженными. Есть сведения также, что, хотя к 50 годам всего у одного человека из 4000 диагностируется РЩЖ [39], 10-36% аутопсий при вскрытии выявляют оккультные карциномы ЩЖ [40, 41].

Несмотря на сказанное, очевидно, что утверждение об относительно низкой спонтанной частоте РЩЖ и их относительно малой актуальности для обычных условий жизни в целом соответствует реальности. Но для опухолей радиогенной природы мы наблюдаем обратную картину: РЩЖ выходит на первые места. Это связано с рядом особенностей подобных новообразований.

РЩЖ в детском и юношеском возрасте

У детей до 10 лет ЩЖ, судя по эпидемиологическим данным, наиболее восприимчива к канцерогенным воздействиям, а после 20 лет подобные эффекты значительно менее выражены. Исходя из данного факта понятно, что риск РЩЖ выше после облучения в детском возрасте, когда клетки органа активно пролиферируют [9-11, 35, 42, 43].

Иммуногистохимический анализ продемонстрировал, что частота антигена Ю-67 (пролифе-ративный маркер) в клетках ЩЖ плода (1140 нед.), детей (0-19 лет) и взрослых (20-60 лет) составляет соответственно 7.4, 0.23 и 0.08% [44]. Таким образом, наблюдается снижение пролифе-ративной активности в зависимости от возраста, особенно резко выраженное в ранний период после рождения. Тем не менее, связь между этим показателем и радиочувствительностью ЩЖ не является, вероятно, однозначной. Согласно [44], риск развития РЩЖ после облучения в возрасте 0-4 года и 5-9 лет не коррелирует с пролифера-тивной активностью клеток ЩЖ. Возможно, повышенная чувствительность к радиационно-ин-дуцированному РЩЖ в детском возрасте обусловлена и другими факторами [44].

Хотя частота РЩЖ и выше для относительно молодого возраста (до 40 лет [8]), тем не менее абсолютный фоновый уровень этого злокачественного новообразования в детстве и юношестве невелик сравнительно со многими другими опухолями. В НКДАР-2008 [22] для возраста 0-10 лет называется значение 0.2-0.4 случая на 100000 в год. В Европе для детей в возрасте 0-14 лет частота РЩЖ составляет 0.05-0.20 случая на 100000 человек в год, а для молодых людей 1519 лет выявляется 0.44-1.10 ежегодных случая на указанную группу [30].

Ясно, что низкий показатель фоновой частоты РЩЖ является важным фактором для выявления учащения этих опухолей под действием внешних воздействий, включая радиацию. В этом случае даже относительно малое превышение частоты РЩЖ над фоновым показателем можно достоверно зафиксировать.

Высокая радиочувствительность ЩЖ применительно к канцерогенезу

Радиочувствительность клеток ЩЖ по радиобиологическим и физиологическим показателям. Эндокринные железы состоят из функциональных, высокодифференцированных клеток, как правило, с низким уровнем физиологической регенерации, что приводит к высокой радиорезистентности [45]. ЩЖ во взрослом возрасте не является исключением: радиация имеет относительно слабый эффект на ее секреторную функцию и регенерацию эпителия [46, 47], а развитие гипер- или гипотиреоза наблюдается при воздействии облучения в больших и очень боль-3

ших дозах [50]. Для фолликулярных клоноген-ных клеток ЩЖ крыс D0 = 3.5 ± 0.95 Гр [51], что весьма немало для клеток млекопитающих [45, 52].

Дозовые закономерности для частоты радиогенных РЩЖ в эпидемиологических исследованиях. Для детского возраста, вследствие усиленной пролиферации тканей ЩЖ [35, 42, 43, 45] и, по-видимому, иных факторов [44], характерна высокая радиочувствительность этого органа, в том числе в плане возникновения опухолей [7—11, 35, 42, 43, 39].

Впервые увеличение уровня РЩЖ у детей после облучения было показано в 1950 г. (последствия рентгенотерапии по поводу увеличенного тимуса в США) [53]. РЩЖ (карцинома) оказался самым ранним типом солидных опухолей, повышенная частота которых была зафиксирована для пострадавших от атомных взрывов в Японии [54— 59]. Равным образом, РЩЖ у детей — первый и долгое время единственный тип

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»