ОНТОГЕНЕЗ, 2004, том 35, № 4, с. 245-253
== ОБЗОРЫ
УДК 575.16
ГЕННЫЙ И ХРОМОСОМНЫЙ КОНТРОЛЬ РАЗВИТИЯ1
© 2004 г. О. Л. Серов
Институт цитологии и генетики СО РАН 630090 Новосибирск, пр-т Академика Лаврентьева, д. 10
Поступила в редакцию 16.06.03 г.
Окончательный вариант получен 16.12.03 г.
Последнее десятилетие отмечено исключительным прогрессом в исследованиях молекулярных механизмов генного контроля развития: идентифицированы комплексы генов с иерархическим принципом их функционирования, изучены эволюционно-консервативные системы генов, обеспечивающих передачу трансмембранных регуляторных сигналов между клетками и играющих ключевую роль в морфогенезе, введено понятие о генных сетях, координирующих взаимодействие генов. Важно отметить, что временные и тканеспецифические параметры экспрессии генов реализуются корректно только в хромосомном контексте, во многом определяются местом положения генов на хромосоме и в интерфазном ядре. Эпигенетическое наследование в клеточных поколениях состояния генов осуществляется исключительно на хромосомном уровне благодаря клеточной или хромосомной памяти. Эта онтогенетическая память является имманентным свойством хромосомы, в поддержании которой ключевую роль играет цис-регуляция.
Ключевые слова: эпигенез, гены развития, генные сети, организация хромосом, хромосомные территории, организация интерфазного ядра.
Впечатляющий прогресс в клонировании млекопитающих, в основе которого лежат эксперименты по трансплантации ядер дифференцированных клеток в энуклеированные ооциты, принес новые доказательства того, что эукарио-тический геном не претерпевает необратимых изменений в ходе дифференцировки и может быть репрограммирован до уровня потенций, сходного с зиготой (Kikyo, Wolffe, 2000; Rideout et al., 2001; Surani, 2001). Более того, показано, что ядра высоко дифференцированных клеток, таких как Вили Т-лимфоциты, способны к полному репро-граммированию, несмотря на то что некоторые их гены (иммуноглобулины и Т-рецепторы) претерпевают перестройку в ходе дифференцировки (Hochedlinger, Jaenisch, 2002). И, хотя остается неясным, способны ли к репрограммированию геномы любых дифференцированных клеток, список типов клеток, способных к репрограммированию, достаточно велик и включает фибробласты эмбрионов и взрослых животных, клетки куму-люса, эпителиальные клетки молочной железы и яйцевода, эмбриональные стволовые клетки, В- и Т-лимфоциты, незрелые клетки Сертоли и про-лиферирующие нейральные клетки коры головного мозга эмбрионов (Ogura et al., 2000; Yamaza-ki et al., 2001; Wakayama, Yanagimachi, 2001;
1 Работа поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (проекты < 02-04-49319, 01-04-49516) и фондом Wellcome Trust (Англия) (проект < 064782/Z/01/Z).
Hochedlinger, Jaenisch, 2002; Miyashita et al., 2002). Важно отметить, что ранее в экспериментах по трансплантации ядер дифференцированных клеток в энуклеированные яйца или ооциты амфибий были также получены результаты, однозначно свидетельствующие, что процесс дифференцировки во многих случаях не сопровождается необратимыми изменениями в геноме (Gurdon et al., 1979; Gurdon, 1986; 1999). Таким образом, совокупность данных по клонированию амфибий и млекопитающих согласуется с идеей о том, что в основе развития лежит дифференциальная активность генов, а фенотипическое разнообразие клеточных типов дефинитивного организма поддерживается эпигенетическими механизмами (Latham, 1999; Wolffe, Matzke, 1999). Важно подчеркнуть, что этот принцип является общим для развития как животных, так и растений (Mey-erowitz, 2002), несмотря на то что между ними существует огромная эволюционная дистанция и различия в характере развития. Среди растений в естественных условиях широко распространено вегетативное размножение, включающее репро-граммирование специализированных клеток (листа, стебля или корня) с последующим формированием дефинитивных форм с полноценными органами размножения.
РОЛЬ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ГЕНОВ В КОНТРОЛЕ РАЗВИТИЯ
Геномы многоклеточных эукариот содержат многие тысячи генов: например, нематоды C. ele-gans - примерно 19000 (The C. elegans sequencing..., 1998), дрозофилы - 13 600 (Adams et al., 2000), человека - 30000-32000 (International human genome ..., 2001), а Arabidopsis thaliana - около 25 500 (The Arabidopsis genome., 2000). Благодаря функционированию этих генов обеспечивается развитие и жизнедеятельность дефинитивного организма, состоящего из разнообразного типа специализированных диффренцированных клеток. Так, например, у человека (как и у большинства млекопитающих) идентифицировано более 200 типов клеток, которые в свою очередь могут быть дополнительно подразделены (чаще идентифицируются с помощью молекулярных маркеров) на множество более специализированных функционально и отчасти морфологически типов клеток (Volpert et al., 1998; Surani, 2001). Согласно современной парадигме о диффренциальной активности генов в развитии, предполагается, что все фенотипическое разнообразие соматических специализированных клеток основывается на том, что в каждом конкретном клеточном типе функционирует свойственный только этому типу набор экспрессирующихся генов (Корочкин, 1977, 2002; Lewin, 1994; Volpert et al., 1998).
Из сравнительного анализа геномов млекопитающих следует, что генный состав большинства изученных видов сходен, несмотря на разительные морфологические различия между ними (O'Brien et al., 1999a, b). Более того, функционально важные для развития гены (иногда используют термин "гены развития", подчеркивая их важность в процессах дифференцировки, это такие гены, как транскрипционные факторы, гомео-бокссодержащие гены и гены, кодирующие трансмембранные белки, ответственные за проведение регуляторных индукционных сигналов между клетками) эволюционно консервативны и присутствуют в геномах позвоночных и даже беспозвоночных, выполняя порой сходные функции в развитии. Сходство геномов разных видов наблюдается и на уровне генных ассоциаций. Так, например, у всех видов млекопитающих сходен генный состав Х-хромосом, а среди аутосом идентифицированы более 10 крупных консервативных ассоциаций синтенных генов, которые сохраняются полностью или частично у большинства изученных видов млекопитающих (O'Brien et al., 1999a, b). Из этого следует, что онтогенез разных видов млекопитающих базируется на функционировании сходных наборов гомологичных (гомео-логичных) генов, которые к тому же нередко сходно организованы на хромосомном уровне. В то же время наблюдаемое широчайшее много-
образие морфологических форм млекопитающих предполагает, что непременным атрибутом онтогенеза является его видоспецифичность.
Для объяснения этого феномена - видоспеци-фичности онтогенеза - предполагается, что в процессе эволюции в генах, контролирующих те или иные этапы развития, происходят структурные изменения, затрагивающие либо кодирующую их часть, либо их цмс-регуляторные последовательности, прилежащие к кодирующей части (Carroll, 2000; Stern, 2000), в результате чего изменяются временные и/или тканеспецифические параметры их экспрессии. Предполагается, что такие изменения экспрессии генов в конечном счете трансформируются в изменения тех или иных процессов морфогенеза, что и приводит к появлению разнообразия морфологических форм животных и растений.
Если рассматривать развитие с точки зрения экспрессии генов, то оно представляется как многоступенчатый динамический процесс с постоянно меняющимися спектрами экспрессирующихся генов в зависимости от стадии эмбриональной дифференцировки. Палитра экспрессирующихся генов значительно усложняется, если учесть, что на разных стадиях развития (особенно ранних) происходит формирование многообразных закладок, приводящих к появлению различного рода специализированных типов диффренцированных клеток, т.е. набор экспрессирующихся генов на той или иной стадии развития представляет собой сумму спектров "индивидуальных" закладок или дифференцированных клеток. Важно учесть при этом, что в эти смены спектров вовлечены многие сотни или тысячи генов, расположенные на разных хромосомах или в разных сайтах в пределах одной хромосомы. Последнее предполагает необыкновенно четкую координацию экспрессии множества генов на протяжении всего развития и всей дальнейшей жизни взрослого индивидуума, являющейся продолжением развития (Gilbert, 1991). В этом случае вполне оправдано применение термина "программа развития", если подразумевать под этим именно строго упорядоченную во времени и пространстве скоординированную экспрессию сотен и тысяч генов.
В настоящее время отсутствует четко сформулированное представление о том, что лежит в основе "программы развития". Благодаря прогрессу в молекулярной биологии стала наполняться содержанием концепция (до недавнего времени больше напоминавшая соображение общего характера), согласно которой процесс развития базируется на взаимодействии генов, при котором продукты генов предшествовавших стадий развития активируют новые генные наборы в последующие стадии и/или репрессируют отдельные гены предыдущих. Такой тип взаимодействия генов
Льюин (Lewin, 1994) определил как "каскадный", подчеркивая этим преемственность в экспрессии генов ранних и более поздних стадий. Действительно, существуют примеры такого рода взаимодействия генов в развитии, например, в раннем развитии дрозофилы белковый продукт гена bicoid выступает в качестве типичного морфоге-на, формируя передний полюс переднезадней оси эмбриона. Этот же ген на более поздней стадии развития проявляет себя как позитивный регулятор гена hunchback, одного из первых зиготичес-ких генов, связываясь с его промотором. В свою очередь белок hunchback является регулятором других генов группы gap, причем экспрессию одних (Krüppel и knirps) он подавляет, а других - активирует (giant). При формировании границ будущих сегментов у дрозофилы важную роль играет ген even-skipped, экспрессия которого регулируется белками Krüppel, giant (репрессоры) и bicoid, hunchback (активаторы) (Lewin, 1994; Volpert et al., 1998; Корочкин, 2002). Примером могут также служить скоордин
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.