УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2015, том 135, № 4, с. 370-379
УДК 577.2.
ГЕРОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА БЕЛКА GDF11 © 2015 г. В. Х. Хавинсон124 , Б. И. Кузник3, С. И. Тарновская2, Н. С. Линькова125
1Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, Санкт-Петербург 2Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии
3Читинская государственная медицинская академия 4Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург 5Санкт-Петербургский государственный политехнический университет Петра Великого
E-mail: linkova@gerontology.ru
Белок GDF11, дифференцировочный фактор роста 11 (growth differentiation factor-11), относящийся к суперсемейству TGF-P трансформирующего фактора роста в (transforming growth factor-в), обладает выраженным геропротекторным действием в отношении сердечно-сосудистой и нервной систем. Кардио- и миопротекторное действие белка GDF11 связано с регуляцией ряда сигнальных молекул, в том числе каскада MAPK - р38 - миоглианин. Нейропротекторное действие протеина GDF11 выражается в регуляции пролиферации и дифференцировки нейронов головного мозга путем изменения активности транскрипционных факторов p57 (Kip2) и p27 (Kip1). Белок GDF11 может рассматриваться как потенциальная мишень действия геропротекторных лекарственных средств, что показано на примере пептида Glu-Asp-Arg, обладающего нейро- и миопротекторными свойствами, сходными с GDF11. Для пептидов Glu-Asp-Arg, Ala-Glu-Asp-Gly, Lys-Glu найдены сайты связывания с соответствующими последовательностями CCTGC, АТТТС, GCAG в промо-торной зоне гена GDF11.
Ключевые слова: дифференцировочный фактор роста 11, пептид Glu-Asp-Arg, геропротектор, ней-ропротектор, кардиопротектор.
Известно, что в прошлом спортсменам перед ответственными соревнованиями нередко вливали собственную заранее заготовленную кровь. При этом положительное действие такой процедуры в основном объясняется увеличением общей массы циркулирующей крови, и следовательно лучшим снабжением тканей кислородом. Но так ли это на самом деле? Увеличение общей массы циркулирующей крови создает дополнительную нагрузку на сердце, тогда как у спортсменов она и так очень велика. Более того, при интенсивной физической нагрузке кривая диссоциации оксигемоглобина сдвигается вправо и вниз с увеличением артерио-венозной разницы, но при этом не происходит полной отдачи кислорода кровью. Следовательно, при интенсивной физической нагрузке в венозной крови остается достаточно высокое резервное содержание кислорода (Колчинская, 1991). За 10 дней до соревнований у спортсмена берут до 400 мл крови и консервируют ее. Кровопускание вызывает не только легкую кислородную недостаточность, но и активацию пролиферации клеток крови. Кроме того, повышается активность симпатической
нервной системы, ретикуло-эндотелиальной и иммунной систем. При хранении крови в течение 10 сут в ней образуются биологически активные вещества. Вливание такой крови в день соревнований повышает результативность спортивных выступлений. К тому же вместе с переливанием крови возможно введение некоторых витаминов, энергизаторов, антигипоксантов и других биологически активных веществ (Pottgiesser е1: а1., 2011).
Помимо аэробных циклических видов спорта, аутогемотрансфузия, как эффективный способ повышения устойчивости организма к недостатку кислорода, может быть использована для покорения горных вершин, в глубоководном нырянии, т.е. везде, где требуется такая устойчивость (Pottgiesser е: а1., 2011).
Вспомним трагическую историю проф. А.А. Богданова - создателя Института гематологии и переливания крови. Он предположил, что переливание крови пожилым людям от молодых может привести к их значительному омоложению. К тому времени были открыты четыре группы
крови и установлены законы их совместимости. Будучи уже пожилым человеком, А.А. Богданов решил поставить эксперимент на себе. С 1924 по 1928 г. он провел себе 11 переливаний крови, пять из которых были объемом по 900 мл. Переносил он эти операции без каких-либо реакций и отмечал вполне удовлетворительный эффект. К сожалению, в то время многие антигены, содержащиеся в эритроцитах, в том числе и резус-фактор, не были известны, а без их учета множественные переливания крови были небезопасны. Очередное переливание крови оказалось для Александра Александровича роковым (Донсков, Ягодинский, 2006).
При применении гетерохронического парабиоза для исследования воздействия крови молодых мышей на старых (Loffredo et al., 2013), страдающих кардиальной гипертрофией (рис. 1), через четыре недели от начала эксперимента у старых мышей наблюдался регресс заболевания. При этом отмечалось уменьшение размеров кар-диомиоцитов и увеличение их поперечной исчер-ченности. Снижение возрастной гипертрофии не было связано с полом животных, улучшением гемодинамики или наличием парабиоза. Речь шла о переносе с кровью молодых мышей неизвестного фактора (рис. 1).
Дальнейшие исследования показали, что циркулирующим соединением в крови молодых мышей является GDF11 (growth differentiation factor-11), относящийся к суперсемейству трансформирующего фактора роста в - TGF-в (transforming growth factor-в), содержание которого с возрастом уменьшается. Введение старым мышам крови молодых восстанавливало содержание GDF11, за счет чего полностью ликвидировалась возрастная гипертрофия сердца. При этом происходило удлинение диастолы, чему способствовало расслабление кардиомиоцитов. Аналогичные результаты получены при интерперитонеальных инъекциях старым мышам рекомбинантного белка GDF11. Таким образом, GDF11 может быть использован с терапевтической целью при гипертрофии сердца у пожилых людей (Loffredo et al., 2013).
При исследовании молекулярного механизма кардиальной гипертрофии установлено, что в возникновении этой патологии участвуют мозговой (BNP) и атривентрикулярный (ANP) натрий-уретические пептиды. Исходя из этих данных, была предложена схема (Brack, 2013), объясняющая кардиопротекторное действие GDF11 при кардиальной гипертрофии. При блокировании синтеза белка GDF11 происходит гипертрофия клеток, что способствует их ускоренному старе-
Рис. 1. Регрессия миокардиальной гипертрофии при гетерогенном парабиозе у мышей (с модификациями по Loffredo ег а1., 2013).
Рис. 2. Предполагаемый механизм кардиопротекторного действия GDF11 при миокардиальной гипертрофии (с модификациями по Brack, 2013).
нию (верхняя стрелка на рис. 2). При введении белка GDF11 в случае гипертрофических изменений наблюдается восстановление структуры и функции клеток.
Наиболее выраженная экспрессия GDF11 выявлена в тканях селезенки (Loffredo et al., 2013) и во вставочных дисках сердца у старых мышей. В связи с этим возникают вопросы, действительно ли селезенка является источником GDF11, и почему этот фактор, содержащийся в сердце, не способен защитить его от гипертрофии (Brack, 2013). Их разрешение, будучи важным в теоретическом плане, открывает новые перспективы в разработке методов терапии возрастной гипертрофии сердца.
Рис. 3. Влияние фактора транскрипции МП и белка ООШ на функциональную активность мышцы (с модификациями по ОетопЙ8 et а1., 2014). Справа - адипоциты, слева - мышечное волокно.
В работах сотрудников Оксфордского и Гарвардского университетов переливание крови от молодых мышей старым и создание гетерохро-нического парабиоза (объединение систем кровообращения молодых и старых животных) повышало двигательную активность и когнитивные функции при старении организма. Переливание крови от одних старых мышей другим не вызывало положительного эффекта (УШеёа et а1., 2014). Обнаруженный феномен был связан с переносом из крови молодых мышей к старым белка ОББИ, содержание которого с возрастом уменьшается.
ВЛИЯНИЕ БЕЛКА ОББИ
НА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ СЕРДЕЧНОЙ И СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ ПРИ СТАРЕНИИ ОРГАНИЗМА
Протеин ОББИ был открыт 20 лет назад. К настоящему времени получен его рекомбинант-ный аналог гОББИ - дисульфидно-связанный гомодимер, молекулярная масса которого равна 25 кДа, а каждая из цепей включает 109 аминокислотных остатков. гОББИ оказывает такое же геропротекторное действие, как и переливание крови от молодых животных старым (БтИа et а1., 2014).
При введении старым мышам гОВБ1 наблюдался не только геропротекторный эффект, но и усиление функциональной активности скелетной мускулатуры (БтИа et а1., 2014). Одновременно у старых мышей улучшались структурные и функциональные качественные характеристики мышцы и возрастала их прочность. На функциональном уровне старые мыши, получающие гОББИ, проявляли большую выносливость при физической нагрузке, легче переносили большие дозы
лактата и гриппозную инфекцию. Под влиянием rGDF1 значительно улучшались регенеративные процессы в мышечной ткани.
Исследования in vitro во многом помогли понять, с чем связаны эти изменения. Под влиянием rGDF11 в культуре мышечных клеток старых мышей возрастало количество митохондрий и формировались многоядерные мышечные волокна, составляющие синцитий из миобластов. Предполагается, что rGDF11 не только стимулировал ми-тохондриальный ответ, но и способствовал удалению поврежденных митохондрий из волокон мышцы старых мышей (Bitto, Kaeberlein, 2014; Sinha et al., 2014).
Каков же механизм восстановления физиологической активности скелетных и сердечной мышц при их старении под влиянием белка GDF11?
Известно, что скелетная мышца является источником цитокинов (миокинов), синтез которых при старении снижается. Опыты на дрозофилах показали, что при гиперэкспрессии Mnt, фактора транскрипции мышечной ткани, увеличивается продолжительность жизни. Гиперэкспрессия Mnt в мышце уменьшает экспрессию ядрышковых компонентов и снижает уровень рРНК и размеры ядрышка в адипоцитах. Этот процесс происходит при участии миоглианина, миостатина и GDF11 (рис. 3). Белок миоглианин, синтезирумый мио-цитами, способен связываться с миостатином и GDF11 и влиять на экспрессию транскрипционного фактора р38 в аципоцитах.
Чрезмерная экспрессия миоглианина в мышце увеличивает продолжительность жизни и уменьшает размер ядрышек в адипоцитах. При этом стимулированная митогеном протеинк
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.