научная статья по теме ГЕТЕРОГЕННОСТЬ МЮ-ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ КАК ОДИН ИЗ ФАКТОРОВ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К НАРКОТИЧЕСКИМ АНАЛЬГЕТИКАМ Биология

Текст научной статьи на тему «ГЕТЕРОГЕННОСТЬ МЮ-ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ КАК ОДИН ИЗ ФАКТОРОВ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К НАРКОТИЧЕСКИМ АНАЛЬГЕТИКАМ»

УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2012, том 132, № 6, с. 568-581

УДК 615.21:616-089.5 + 615.9:613.81/83

ГЕТЕРОГЕННОСТЬ МЮ-ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ КАК ОДИН ИЗ ФАКТОРОВ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К НАРКОТИЧЕСКИМ АНАЛЬГЕТИКАМ

© 2012 г. А. И. Головко

Региональный лечебно-диагностический медицинский центр "Бехтерев",

Санкт-Петербург E-mail: prgolovko^nbox.m

Рассмотрена концепция о гетерогенности мю^опиоидных рецепторов. Важнейшим положением концепции следует считать морфологическую дифференциацию рецепторов, определяемую генетическими вариациями. Таковыми являются полиморфизмы гена мю-опиоидного рецептора и феномен альтернативного сплайсинга. Именно они определяют множественность изоформ мю-ре-цепторов, различающихся как по функциональным характеристикам, так и по распределению в структурах головного мозга. Совокупность сплайс-вариантов конкретного индивида может определять особенности его реагирования на экспозиции к модуляторам опиоидергических нейроме-диаторных систем, в том числе и к наркотическим анальгетикам. Знание подобных закономерностей может обеспечить прогресс в различных областях современной медицины: фармакологии, анестезиологии, хирургии, токсикологии, наркологии и др.

Ключевые слова: опиоидные рецепторы, гетерогенность, опиаты, опиоиды, лиганды, альтернативный сплайсинг, ген мю-опиоидного рецептора.

ВВЕДЕНИЕ

Наркотические анальгетики (НА) представляют неоднородную группу веществ, обладающих ан-тиноцицептивной активностью. Данное свойство обеспечило НА широкое применение в различных областях современной медицины. Ограничивает использование рассматриваемых агентов ряд побочных эффектов: способность угнетать дыхательный центр, нарушение функции желудочно-кишечного тракта, быстрое формирование толерантности, аддиктивный потенциал. Последнее качество служит для обоснования прогибицио-низма в области оборота НА.

В качестве биологических мишеней наркотических анальгетиков рассматриваются опиоидер-гические нейромедиаторные системы организма, центральным звеном которых считаются опиоид-ные рецепторы. Клинический эффект определяется взаимодействием анальгетика с рецептором, и, следовательно, конечный результат при экспозициях к НА может зависеть как от конкретного химического агента, так и от самого рецептора.

Выяснение подобных особенностей крайне важно для специалистов различных областей биологии и медицины:

- хирурги, онкологи, анестезиологи получают эффективный инструмент для оптимизации схем использования обезболивающих препаратов;

- для наркологов и психиатров появляется возможность понять механизмы формирования ад-диктивных болезней химической этиологии;

- в нейрофармакологии - это путь создания новых анальгетиков, а также средств профилактики и лечения наркологических заболеваний;

- токсикологам подобная информация необходима для совершенствования алгоритма лечения острых отравлений наркотическими анальгетиками.

В настоящем обзоре с позиций гетерогенности мю1-опиоидных рецептов рассматриваются особенности взаимодействия наркотических анальгетиков с их биологическими мишенями.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ

Термин "наркотические анальгетики" отражает не только присутствие выраженной обезболивающей активности какого-то препарата, но и принадлежность его к группе средств, обо-

рот которых в РФ запрещен или ограничен - т.н. "наркотические средства" в соответствии с Законом РФ № З-ФЗ от 10.12.1997 и Постановлением Правительства РФ № 681 от 30.06.1998 (Закон РФ № З-ФЗ от 10.12.1997; Постановление Правительства РФ № 681 от 30.06.1998). При этом следует помнить, что некоторые фармакопейные препараты, хотя и рассматриваются в качестве наркотических анальгетиков, но не принадлежат к официальному списку наркотических средств. Например трамал (трамадол, синтрадон) включен в список сильнодействующих веществ, а не наркотических средств (Постановление Правительства РФ № 964 от 29.12.2007). Следовательно, наказания за нарушения правил оборота данного препарата квалифицируются по более "легким" статьям Уголовного Кодекса РФ. Таким образом, термин "наркотические анальгетики" используется только в медицинской практике, а в юриспруденции применяют иной семантический аппарат.

Как упоминалось выше, НА принадлежат к группе веществ, модулирующих опиоидергиче-ские нейромедиаторные системы, поэтому их можно относить к опиатам или к опиоидам. Опиатами являются морфин и другие алкалоиды опийного мака Papaver Somniferum. "Опиоиды" (т.е. напоминающие опиаты) - большая группа соединений различной химической структуры, сходная по фармакологической активности с опиатами. Сюда включают опиоидные пептиды: эндорфины, энкефалины, динорфины (естественные лиганды опиоидных рецепторов), а также синтетические гетероциклические агенты: промедол, фентанил, трамал и др.

По происхождению наркотические анальгетики можно разделить на вещества растительного происхождения, синтетические и полусинтетические.

Главным представителем опиатов растительного происхождения является морфин - один из алкалоидов опийного мака (мак, наряду с морфином, содержит также кодеин, носкапин или наркотин, папаверин, тебаин, неопин, протопин, пор-фироксин, криптопин, псевдоморфин, лауданозин и ряд других алкалоидов общим числом не менее 50) (Погосов, Мустафетова, 1998). По химическому строению алкалоиды опия можно объединить в группу фенантренов (морфин, кодеин, тебаин и др.) и изохинолинов (папаверин, носкапин, крип-топин, лауданозин и др.).

Наркотические анальгетики синтетического происхождения - наиболее многочисленная группа. Кроме лекарственных препаратов трамадола (трамала), бупренорфина, в эту группу включены метадон и его структурный аналог L-альфа-аце-

тилметадол (levo-alpha-acetyl-methadol - LAAM), оба используются для заместительной терапии при опиатной наркомании (Сиволап, Савченков, 2000), анальгетики группы фентанила (фентанил, суфентанил, альфентанил и др.) и производное фентанила - карфентанил (обезболивающее и обездвиживающее действия).

С конца 70-х гг. 20-го века на наркорынке начался период внедрения запрещенных производных фентанила: альфаметилфентанила, 3-ме-тилфентанила и др. Появление в продаже таких психоактивных веществ (ПАВ) сопровождалось резким возрастанием числа смертельных передозировок у наркоманов. Причина заключалась в том, что фармакологическая активность производных фентанила значительно выше по сравнению с опиатами. В РФ в нелегальном обороте наркотиков могут находиться аналоги фентанила 3-метилфентанил, альфа-метилфентанил, ацетил-альфа-метилфентанил, бета-гидроксифентанил, тиофентанил, альфа-метилтиофентанил, пара-фторфентанил, бета-гидрокси-3-метилфентанил и др. (Веселовская, Коваленко, 2000). Синтетические НА широко используются в клинической практике. Это относится к фентанилу, промедолу, трамалу и др.

Метадон (6-диметиламино-4,4-дифенил-3-геп-танон) - синтетический опиоид, впервые полученный в 1937 г. в Германии Максом Бокмюлем и Густавом Эрхартом с использованием дифе-нилацетонитрила и диметиламин-2-хлорпропана. При более простом синтезе в качестве прекурсора использовалась дифенилбутансульфокислота. Первоначальное название - долафин. В 1942 г. был налажен промышленный выпуск препарата амидон, использовавшегося в качестве анальгетика в экспериментальных целях. Другие названия лекарственных форм метадона: гептадон, физеп-тон, долофин, фенадон и др. Нынешнее обозначение препарат получил лишь в 1954 г. Сленговые названия: "белый (розовый) китаец", "лошадка", "мет", "мед", "done", "virgin stuff" и др. При этом следует помнить, что под названием "белый китаец" могут выступать и другие опиоиды, например, производные фентанила.

Некоторое время метадон использовался в качестве анальгетика, поскольку его антиноцицеп-тивное действие сопоставимо с таковым для морфина. При этом действие препарата продолжается до 24 ч и более. Значительно эффективнее морфина при приеме внутрь. Толерантность к метадону развивается медленно. По наркогенному потенциалу сравним с морфином.

В 1964 г. V. Dole и M. Nyswander разработали методику использования метадона при заме-

стительной терапии героиновой зависимости. Первые результаты оказались положительными: длительность удержания опийных наркоманов в ремиссии на фоне метадона значительно возросла, снизилось число преступлений, связанных с наркотиками, происходила социализация больных, уменьшился риск возникновения сопутствующих заболеваний (вирусные гепатиты, ВИЧ-инфицирование) и пр. Однако к середине 1970-х гг. стало понятно, что препарат обладает выраженным наркогенным потенциалом, способен вызывать смертельные передозировки, наконец, он стал распространяться с помощью наркорынка. В России оборот метадона запрещен, хотя дискуссия о целесообразности его включения в схемы терапии опийной наркомании продолжается. При этом следует заметить, что позиция ВОЗ по данному вопросу давно определена: метадон может быть рекомендован для проведении заместительной терапии при опиатной зависимости.

В качестве примера полусинтетических опиатов можно привести героин (диацетилморфин) и дезоморфин. Определить два этих наркотика термином "наркотические анальгетики" некорректно, т.к. медицинское использование их запрещено. Основное число острых отравлений опиатами/ опиоидами обусловлено именно героином. Препарат синтезирован в 1874 г. посредством ацети-лирования опия. Его анальгетическая активность в несколько раз превосходила соответствующий показатель для морфина, но и аддиктивный потенциал также был выше. Поэтому связываемые с героином надежды медиков на получение безопасного болеутоляющего средства не оправдались, и в начале 20-го века препарат стали относить к запрещенным наркотикам. Ограниченное применение наркотик получил в некоторых странах в качестве средства купирования тяжелого опийного абстинентного синдрома.

В России в 2007-2009 гг. наблюдался рост потребления кустарно приготовленного полусинтетического опиата дезоморфина. Сырьем в данном случае являлись кодеинсодержащие аптечные препараты, находящиеся в свободной продаже. Дезоморфин токсичнее морфина и превосходит его по наркогенной

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»