научная статья по теме ГИДРОГЕЛЕВЫЕ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ ИМПЛАНТАТЫ Физика

Текст научной статьи на тему «ГИДРОГЕЛЕВЫЕ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ ИМПЛАНТАТЫ»

ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ. Серия А, 2014, том 56, № 6, с. 656-659

УДК 541(64+18)

ГИДРОГЕЛЕВЫЕ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ ИМПЛАНТАТЫ1 © 2014 г. Л. И. Валуев, Д. В. Давыдов, Г. А. Сытов, И. Л. Валуев

Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева Российской академии наук

119991 Москва, Ленинский пр., 29

Методом осадительной полимеризации гидроксиэтилметакрилата получен новый нетоксичный гидрогелевый материал губчатой структуры, содержащий иммобилизованный а-химотрипсин. Из него изготовлены дренажи для лечения вторичной глаукомы и эндопротезы глазного яблока. Положительные результаты медико-биологических исследований и санитарно-химической оценки материала позволили рекомендовать изделия из этого материала для клинического применения.

Б01: 10.7868/8230811201406011Х

Среди многих работ Николая Альфредовича Платэ в области полимеров медицинского назначения особое место занимают работы по созданию офтальмологических имплантатов. Причина этого определяется, во-первых, хорошими творческими и просто человеческими взаимоотношениями, сложившимися у него с ведущим офтальмологом нашей страны академиком С.Н. Федоровым, во-вторых, возможностью проведения в ФБГУ Межотраслевом научно-техническом комплексе "Микрохирургия глаза" всех государственных медико-биологических и токсикологических испытаний создаваемых материалов и, в-третьих, довольно малыми размерами изделий, что позволило без лишних бюрократических проволочек наладить их массовое производство на опытном заводе Межотраслевого научно-технического комплекса "Микрохирургия глаза" (г. Москва).

Одними из созданных совместными усилиями сотрудников Института нефтехимического синтеза Российской академии наук и Межотраслевого научно-технического комплекса "Микрохирургия глаза" изделий, нашедших применение в клиниках страны, стали гидрогелевые дренажи для лечения вторичной глаукомы и эндопротезы глазного яблока.

Цель настоящей работы — демонстрация всех стадий процесса изготовления этих изделий, начиная от синтеза гидрогелей и заканчивая производством и клиническим применением.

1 Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (код проекта 1208-00123) и Программ Отделения химии и наук о материалах РАН № 3 и 7, а также Программы Президиума РАН "Фундаментальные науки — медицине".

E-mail: valuev@ips.ac.ru (Валуев Лев Иванович).

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Полимерные гидрогели получали сополиме-ризацией в водном растворе гидроксиэтилмета-крилата (ГЭМА) (25 мас. %), ненасыщенного производного а-химотрипсина (0.004 мас. %) и сшивающего агента — диметакрилата этиленгли-коля (0.8 мас. %) при комнатной температуре, используя в качестве инициатора окислительно-восстановительную систему персульфат аммо-ния-М,М,№,№-тетраметилэтилендиамин.

Для получения дренажей полимеризацию проводили между двумя стеклянными пластинами. Из образующейся полимерной пленки толщиной 0.1 мм специальным прессом вырубали дренажи в виде пластин размером 6 х 2 мм.

Полимеризацией водного раствора мономеров в специальной форме были изготовлены образцы эндопротезов глазного яблока, которые представляли собой шары диаметром 15—20 мм.

После полимеризации материал промывали бидистиллированной водой и физиологическим раствором до полного удаления непрореагиро-вавших веществ. Контроль осуществляли спек-трофотометрически. Стерилизацию выполняли методом автоклавирования по стандартной методике.

Протеолитическую активность иммобилизованного а-химотрипсина измеряли по методу [1], используя в качестве субстрата 1%-ный раствор казеина.

Механические испытания на одноосное сжатие образцов полимерных гидрогелей в виде цилиндра с диаметром 10 мм и высотой 10 мм проводили на приборе фирмы "¡ш^оп" (Великобритания).

Медико-биологическую и токсикологическую оценку синтезированных материалов осуществляли по утвержденным методикам [2]. Цитоток-

ГИДРОГЕЛЕВЫЕ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ ИМПЛАНТАТЫ

657

сичность по тесту "семя крупного рогатого скота" определяли путем изучения выживания клеток при контакте с вытяжками из полимера, гемолитическую активность — путем изучения гемолиза крови кроликов при контакте с экстрактами, острую токсичность — путем изучения изменения веса тела подопытной (13 животных) и контрольной групп мышей (5 животных). Через 24 ч после внутрибрюшинного введения экстрактов проводили макроскопическую оценку состояния внутренних органов и тканей на вскрытии, взвешивая внутренние органы (печень, почки, селезенку, тимус).

Испытаниям на пирогенность подвергали водные экстракты, взятые из тела кроликов и доведенные хлористым натрием до состояния физиологической среды, с последующей стерилизацией методом автоклавирования. Экстракт считался непирогенным, если сумма повышений температуры у трех кроликов не превышала 1.4°С.

Имплантацию дренажей и эндопротезов на основе синтезированных макропористых материалов проводили кроликам породы Шиншилла. Сроки наблюдения составляли 6—24 месяцев. При положительных результатах всех испытаний и после разрешения Комитета Министерства здравоохранения по новой медицинской технике изделия имплантировали пациентам.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Когда возникает проблема поиска гидрофильных материалов для изготовления полимерных офтальмологических имплантатов, в первую очередь обращаются к полигидроксиэтилметакрила-ту (ПГЭМА). Впервые синтезированный в 1960 г. этот полимер до сих пор широко применяется в офтальмологии, в основном для создания мягких контактных линз [3]. Отличительной особенностью ПГЭМА является прозрачность, хорошая биосовместимость, высокая механическая прочность. Однако именно высокая механическая прочность и жесткость полимера накладывают ограничения на его использование для замещения мягких тканей организма. Для этого в большей степени подходит ПГЭМА губчатой структуры. В отличие от равновесно набухшего в воде полимера, содержащего около 40% воды, новый материал содержит от 60 до 90% воды. Его получают осадительной полимеризацией ГЭМА в воде, в которой мономер растворим, в то время как образующийся полимер только ограниченно набухает. В присутствии большого количества воды на начальной стадии процесса формировались микрочастицы равновесно набухшего гидрогеля, содержащего ненасыщенные связи, взаимодействие которых между собой приводило к появлению губчатого осадка по всему объему реакционного сосуда. Губчатая структура материала обеспечива-

ет его высокую эластичность и проницаемость по отношению к низко- и высокомолекулярным соединениям (коэффициенты диффузии глюкозы и сывороточного альбумина в объеме гидрогеля составляют 6.2 х 10-10 и 0.5 х 10-10 м2/с соответственно, в то время как в воде эти параметры равны 7.1 х 10-10 и 0.6 х 10-10 м2/с соответственно). Именно этот полимер и был использован для изготовления дренажей и имплантатов.

Глаукома — заболевание глаз, основным признаком которого является повышение внутриглазного давления и необратимое снижение зрения. Внутриглазное давление при глаукоме может доходить иногда до 45—60 мм. рт. ст. вместо нормальных 18—23 мм. рт. ст. Повышаться давление в глазу может самопроизвольно (так называемая первичная глаукома) или в результате ранее перенесенного или текущего заболевания глаза (вторичная глаукома). В основе заболевания лежит нарушение циркуляции внутриглазной жидкости (чаще всего затруднение ее оттока). В связи с этим основной метод хирургического лечения глаукомы сводится к созданию дополнительного пути оттока внутриглазной жидкости из передней камеры глаза, а цель применения дренажей — стабилизация сформированных операцией путей оттока в течение длительного времени.

В качестве материала для изготовления дренажей было использовано, казалось бы, все, что было под рукой, начиная от различных тканей самого пациента и заканчивая благородными металлами и всеми известными синтетическими полимерами [4, 5].

Такой широкий спектр материалов был обусловлен тем, что ни один из них не приводил к однозначно положительным результатам: дренажи из аутоткани быстро подвергались рассасыванию и рубцеванию, в дальнейшем пути оттока, сформированные подобными операциями, постепенно блокировались [6].

Дренажи из благородных металлов и многих коммерчески доступных синтетических полимеров часто прорезались через конъюнктиву с тенденцией к отторжению и риском инфицирования глаза [4, 7].

Перечисленных недостатков в значительной степени были лишены дренажи, изготовленные нами из нового типа материала на основе сшитого ПГЭМА [8]. Имплантация этих дренажей показала, что синтезированный дренаж покрывается тонкой соединительнотканной капсулой, состоящей из одного—двух слоев клеток, проницаемой для внутриглазной жидкости без каких-либо дистрофических изменений в окружающих тканях глаза. На большом клиническом материале, включающем порядка одной тысячи пациентов с вторичной ранее оперированной глаукомой различной этиологии, было показано, что

658

ВАЛУЕВ и др.

имплантация дренажа нормализовало внутриглазное давление в отдаленные сроки до 2.5 лет у 76.4% больных. Вместе с тем в отдельных случаях наблюдалась облитерация сформированных каналов белковыми массами, что приводило к повышению жесткости гидрогелевого материала (модуль упругости после двух лет имплантации увеличивался с 0.04—0.06 до 0.08—0.09 кг/мм2) и ухудшению его дренирующих свойств.

Для предотвращения или минимизации этого явления (разрушения белковых масс) в настоящей работе в состав материала вводили иммобилизованный протеолитический фермент а-хи-мотрипсин. Материал получали сополимериза-цией ГЭМА со сшивающим агентом и ненасыщенным производным а-химотрипсина. Изучение активности фермента по отношению к высокомолекулярному субстрату — казеину, показало, что, во-первых, сам процесс химического связывания фермента с гидрогелем не сопровождается существенным изменением его активности, а, во-вторых, активность фермента сохраняется в течение довольно длительного времени: активность нативного фермента, иммобилизованного фермента и иммобилизованного фермента после инкубации в слезной жидкости в течение двух месяцев составляла 2.38 ± 0.06, 2.02 ±

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком