УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2012, том 43, № 1, с. 95-110
УДК 612.592. 591.128 А
ГИПОКСИЯ МОЗГА И РОЛЬ АКТИВНЫХ ФОРМ КИСЛОРОДА И НЕДОСТАТКА ЭНЕРГИИ В ДЕГЕНЕРАЦИИ НЕЙРОНОВ
© 2012 г. К. П. ИВАНОВ
Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, Санкт-Петербург
Представления о физиологических механизмах транспорта кислорода к мозгу в последнее время претерпели значительные изменения. Появились точные данные о скорости капиллярного кровотока, о значительном разбросе соответствующих значений, о влиянии скорости капиллярного кровотока на величину рО2 в капиллярах и в тканях. Была отменена почти 100-летняя парадигма А. Крога об исключительной роли капилляров в газообмене между кровью и тканями. Все эти данные изменили представления и о развитии различных типов гипоксии в тканях мозга. Изучение величин рО2 в мозге при нормоксии показало, что величины рО2 испытывают колебания от 1-2 до 80-85 мм рт.ст. Это означает, в частности, что гипоксические явления имеют место в нормальном здоровом мозге. Было показано, что при гипоксии массовая адгезия лейкоцитов к стенкам микрососудов может затруднять капиллярный кровоток и явиться одной из причин гибели мозга при гипоксии. Гипоксия мозга не является случайным патологическим процессом. Она существует в интактном мозге благодаря физиологическим колебаниям рО2 в разных микрорегионах мозга. Она имеет место при различных физиологических состояниях в норме, а также при различных болезнях, связанных с изменениями или нарушениями транспорта кислорода. Конечной стадией гипоксии является гибель клеток. Развитие этого процесса и конкретные причины его в настоящее время являются предметом многочисленных физиологических и биохимических исследований. Внесены определенные изменения в современные представления о причинах деградации нервных клеток при гипоксии. Постулируется, что деградация нейронов при гипоксии или анемии связана не только с выработкой в клетке активных форм кислорода (АФК), но и с энергетической недостаточностью. Имеется в виду недостаточный синтез или полное отсутствие в клетке АТФ при гипоксемии, анемии и ишемии.
Ключевые слова: скорость кровотока, р02 в мозге, АТФ, дегенерация нейтронов.
СНАБЖЕНИЕ МОЗГА КИСЛОРОДОМ В ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ
Непосредственное снабжение нейронов мозга кислородом зависит от множества капилляров, которые проходят в непосредственной близости от нейронов, иногда даже касаясь тел нейронов, или оплетая их в виде сетчатой структуры. Конструкции капилляров вокруг нейронов чрезвычайно разнообразны и не поддаются четкой классификации. Однако снабжение нейрона кислородом и энергоносителями зависит не только от конструкции капилляров, но и еще от многих постоянных и переменных физиологических величин. Среди них: общая плотность капиллярной сети мозга, расстояние от ближайшего капилляра до нейрона, скорость капиллярного кровотока, кислородная емкость крови, вязкость крови, ход кривой диссоциации оксигемоглобина, скорость метаболизма нервной ткани, коэффициент
диффузии кислорода в тканях. Наиболее важным параметром, определяющим степень снабжения тканей кислородом, является его напряжение в тканях (рО2).
Однако рО2 в тканях далеко не однозначная величина. Современная точка зрения на нее такова. Нейроны имеют очень высокий уровень потребления кислорода. В силу этого напряжение кислорода в нейроне может иметь очень маленькое значение. Считается, что в митохондриях оно составляет всего 0.1-0.01 мм рт.ст. [45]. Как же при столь низком рО2 потребляется большое количество кислорода? Дело в том, что константа Михаэлиса для цитохромоксидазы - фермента завершающего этапа окисления - очень мала. Она составляет всего 0.1-0.01 мм рт.ст. [45]. Вот почему кислород может интенсивно потребляться при столь малом его напряжении. Но для сохранения интенсивного дыхания важно поступление достаточного количества кислорода в клетку при
столь малом его напряжении. Это зависит от градиента напряжения кислорода между рО2 в окружающей клетку среде и внутренней мембраной митохондрий. Если в окружающей клетки среде рО2 составляет 40 мм рт.ст., то градиент будет равен по крайней мере 39.9 мм рт.ст. Это достаточно большой градиент и клетка будет получать достаточное количество кислорода, несмотря на его низкое напряжение. Если же рО2 в окружающей среде будет составлять 1 мм рт.ст., то градиент будет равен только 0.9 мм рт.ст. В этом случае клетка будет получать очень небольшое количество кислорода и практически окажется в состоянии гипоксии. Для того чтобы составить представление о снабжении нейронов мозга кислородом, необходимо учитывать эти явления.
Благодаря измерениям рО2 в различных точках коры мозга с помощью твердых, достаточно тонких (2-5 мк) кислородных электродов, было обнаружено крайне неравномерное распределение рО2 в тканях различных участков мозга [7, 31, 42, 48, 57, 58]. Распределения величин рО2 в данном диапазоне представлены на рис. 1 (А) [48]. Как следует из рисунка, примерно 4.5% точек коры мозга имели рО2 порядка 1-5 мм рт.ст. В то же время 8.5% точек имела рО2 примерно 10 мм рт.ст. Основная масса точек мозга имели рО2 порядка 20-50 мм рт.ст. Примерно 8-9% точек имели высокое рО2 порядка от 55 до 80 мм рт.ст. Это означает, что в норме около 4% нейронов находились практически в гипоксических условиях и примерно 8% нейронов находились в условиях, близких к гипероксическим.
Итак, современный исследователь сталкивается с особой проблемой снабжения мозга кислородом. Она состоит в огромном разбросе величин рО2 в тканях мозга. Этот разброс настолько велик, что средние числа рО2 практически недостаточны для суждения о кислородном гомеостазисе мозга. В чем причина такого большого разброса величин рО2? Как оказалось, одна из причин этого разброса заключается в различиях скорости кровотока в капиллярах.
Совсем недавно полагали, что скорость кровотока в капилляре определяется каким-либо одним числом 0.5, 1.0 или 1.5 мм в секунду в зависимости от ткани или органа, где измеряется кровоток. Предполагалось также, что поток крови в капилляре равномерен и скорость его примерно одинакова во всех капиллярах данной ткани или органа. Однако уже давно некоторые исследователи заметили, что кровоток в капиллярах колеблется. Так Цвейфах еще в 1957 г. [71] нашел, что в некоторых капиллярах происходят значительные изме-
18 16 14 12 10 8 6 4 2
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
25 20 15 10 5 0
0.2
0.6
И)
—I—
1.4
—I— 1.8
Рис. 1. Гистограмма распределения величин рО2 в разных точках коры мозга морской свинки [48] (А) и гистограмма распределения скоростей кровотока в капиллярах коры мозга крыс [13] (Б). На А: по оси абсцисс - величины рО2 в разных точках коры мозга. По оси ординат - частота встречаемости различных величинрО2 (250 отдельных измерений). На Б: по оси абсцисс - скорости кровотока в мм/с. По оси ординат - частота встречаемости различных скоростей кровотока в различных капиллярах (110 отдельных измерений средних величин скоростей кровотока в различных капиллярах).
нения скорости кровотока. Впоследствии было много работ, где отмечались колебания скорости капиллярного кровотока. Однако эти данные в основном базировались на чисто визуальных наблюдениях и не могли быть сколько-нибудь точными и достоверными. Первые серьезные данные по этому вопросу были опубликованы в руководстве по физиологии Американского физиологического общества [63]. В них были представлены данные по случайным и периодическим колебаниям скорости кровотока в капиллярах брыжейки. В нашей лаборатории с 1975 до 2000 г. были предприняты широкие исследования скорости кровотока в артериолах, венулах и капиллярах мозга, мышц и в синусоидах печени крыс с помощью кино-телевизионных методов совместно с лабораторией научной кинематографии. Мы нашли значительные различия скорости кровотока в различных капиллярах одной и той же ткани. Средние скорости (среднее из 3-10 отдельных измерений на одном и том же капилляре) различались от 0.1 до 2.0 мм/с, т.е. в 20 раз. При этом в одном и том же капил-
ляре скорости постоянно колебались в течение 5-15 с в пределах 50-150% от их средних значений. В результате измерения мы смогли составлять гистограммы скоростей в капиллярах. Гистограммы демонстрировали нормальное распределение скоростей. Очень маленькие средние скорости порядка 0.05-0.2 мм/с занимали всего 4-6% от всех зарегистрированных скоростей. Очень большие средние скорости порядка 1.82 мм/с на противоположной стороне гистограммы занимали всего 3-4%. Средние скорости порядка 1-1.5 мм/с занимали примерно 60-70% всей гистограммы [12, 13, 19, 21, 22, 27, 50, 52].
Если сопоставить гистограмму величин рО2 в коре мозга морской свинки [48] и гистограмму скоростей капиллярного кровотока в коре мозга крысы [12, 13], обнаруживается поразительное соответствие, а именно маленькие средние скорости соответствуют относительно маленьким рО2. Возрастание скоростей соответствовало возрастанию и величин рО2. Наконец самые большие скорости кровотока соответствовали самым большим величинам рО2 [7, 12, 13, 48] (рис. 1 (А и Б)).
То, что скорость кровотока влияет на снабжение кислородом тканей и повышает рО2 в капилляре и в тканях - известно давно. Диффузные отношения и математические модели подтверждают эту хорошо известную истину. Однако математическое моделирование позволило выяснить интересные особенности влияния скорости кровотока на рО2 внутри клетки. Оказалось, насыщение клетки кислородом зависит в равной степени от скорости кровотока и от интенсивности дыхания клетки. Чем ниже интенсивность дыхания, тем более зависит рО2 в клетке от скорости кровотока. Вообще, увеличение скорости кровотока от 500 до 1000 мкм /с является наиболее эффективным диапазоном. Увеличение скорости кровотока в данном промежутке скоростей наиболее сильно увеличивает рО2 в клетке. Скорости от 2000 до 2500 мкм/с почти не увеличивают клеточное рО2. Подробное описание этих закономерностей и соответствующих математических моделей содержится в нашей монографии [20].
Конечно, возникает вопрос, почему скорости кровотока все время испытывают сильные колебания и почему ско
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.