ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2008, том 58, № 2, с. 217-225
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ
УДК 615.214.32:591.147.8:616.8-009.15: 57.084.1
ХРОНИЧЕСКОЕ ВВЕДЕНИЕ ИМИПРАМИНА НОРМАЛИЗУЕТ
СНИЖЕННУЮ ПОЛОВУЮ МОТИВАЦИЮ И ВЫСОКУЮ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К КАТАЛЕПСИИ, ВЫЗВАННЫЕ ПРОПИЛТИОУРАЦИЛОМ, У КРЫС
© 2008 г. М. А. Тихонова, Т. Г. Амстиславская, А. В. Куликов
Лаборатория нейрогеномики поведения Института цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск,
e-mail: mar-a-tikh@mail.ru Поступила в редакцию 10.05.2007 г. Принята в печать 10.09.2007 г.
Ингибиторы синтеза тироксина вызывают повышение предрасположенности к каталепсии, а также снижение половой мотивации и амплитуды акустического рефлекса вздрагивания у крыс. Оставалась неясной чувствительность этих изменений поведения к антидепрессантам. Хроническое введение классического трициклического антидепрессанта имипрамина (15 мг/кг, 21 день) предотвращало появление высокой предрасположенности к каталепсии и снижение половой мотивации у крыс линии Вистар, получавших пропилтиоурацил (50 мг/л, 28 дней), не меняя амплитуду рефлекса вздрагивания. Нормализация поведения под воздействием имипрамина не была связана с изменением общей двигательной активности в тесте "открытое поле" или массы животных. Экспрессия гена 5-НТ2А-серотониновых рецепторов во фронтальной коре мозга также не изменялась. Модель вызванных пропилтиоурацилом каталепсии и нарушений половой мотивации у крыс представляется перспективной для изучения роли тиреоидных нарушений в развитии депрессии и механизмах действия антидепрессантов.
Ключевые слова: пропилтиоурацил, имипрамин, каталепсия, половая мотивация, акустический рефлекс вздрагивания, 5-ИТ2А-рецепторы, крысы.
Chronic Imipramine Treatment Normalizes Decreased Sexual Motivation and High Predisposition to Catalepsy Induced by Propylthiouracil in Rat
M. A. Tikhonova, T. G. Amstislavskaya, A. V. Kulikov
Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences, Novosibirsk,
e-mail: mar-a-tikh@mail.ru
Thyroxine synthesis inhibitors produced augmentation in predisposition to catalepsy and a decrease of sexual motivation and acoustic startle reflex response in rat. Sensitivity of these behavioral alterations to antidepressants was unknown. Chronic treatment with prototypical antidepressant imipramine (15 mg/kg, 21 days) prevented manifestation of catalepsy expression and sexual motivation reduction in Wistar rats given propylthiouracil (50 mg/l, 28 days) but did not influence startle reflex amplitude. Behavioral recovery induced by imipramine did not attribute to alterations in locomotor activity in open-field test or body weight gain. 5-HT2A-receptor mRNA level in the frontal cortex was not changed either. Model of sexual motivation disturbance and catalepsy induced by propylthiouracil in rat seems to be prospective to study the role of thyroid dysfunctions in mechanisms of depression and antidepressant treatment.
Key words: propylthiouracil, imipramine, catalepsy, sexual motivation, acoustic startle reflex, 5-ИТ2А-receptors, rat.
Многочисленные клинические наблюдения свидетельствуют о том, что тиреоидные дисфункции могут выступать как факторы риска возникновения депрессивных психозов [11, 18,
22]. Однако экспериментальное изучение механизмов этого явления затруднено в значительной мере вследствие отсутствия соответствующих моделей. Недавно мы показали, что
удобной моделью для изучения действия ти-реоидных нарушений на поведение может быть каталепсия: была выявлена существенная роль тиреоидных гормонов в регуляции ее выраженности у крыс [1, 4, 26].
Каталепсия, или реакция замирания, проявляется как обратимое непроизвольное обездвиживание с пластическим мышечным тонусом. Животное или человек в состоянии каталепсии неспособны в течение длительного времени корректировать искусственно приданную им позу. В естественных условиях ка-талептоподобное замирание является пассивно-оборонительной реакцией, и ее проявление часто связывают со страхом [13]. Для человека каталепсия утратила свой изначальный оборонительный смысл, в чрезмерно выраженной форме она сохранилась как симптом ряда психических и нервных заболеваний, таких как шизофрения и депрессия [24].
Многолетняя селекция на высокую предрасположенность к реакции замирания привела к изменениям в тиреоидном статусе: крысы линии ГК (генетическая каталепсия) отличались сниженным уровнем общего тироксина в крови по сравнению с крысами родоначальной линии Вистар [1]. В то же время у крыс некаталептической линии Вистар тиреоидэктомия вызывала повышение предрасположенности к каталепсии [1]. Более того, недавно мы показали, что длительное введение ингибиторов синтеза тироксина, мерказолила и пропилтио-урацила также обладает каталептогенным эффектом у крыс Вистар [4, 26].
Следует отметить, что гипотиреоидное состояние было ассоциировано не только с повышенной предрасположенностью к каталепсии, но и с другими изменениями в поведении крыс. Так, у крыс линии ГК отмечались де-прессивноподобные поведенческие черты [2], а крысы Вистар, длительно получавшие ингибитор синтеза тироксина пропилтиоурацил, характеризовались сниженной амплитудой акустического рефлекса вздрагивания и пониженной половой мотивацией [26].
Важным аспектом верификации моделей депрессивных состояний является подтверждение их чувствительности к препаратам, клинически эффективным при депрессии [29]. Ранее мы показали, что хроническое введение трициклического антидепрессанта имипрами-на уменьшает проявление каталепсии у крыс линии ГК [5], этот эффект сопровождался повышением уровня мРНК 5-НТ2А-серотонино-
вых рецепторов коры мозга [3]. Следует отметить, что особое внимание исследователей в качестве вероятного посредника между нарушениями тиреоидной функции и депрессией привлекает серотониновая система мозга [18], в том числе 5-ИТ2А-серотониновые рецепторы коры мозга, так как изменения их функциональной активности обнаруживают при депрессии, ассоциированной с гипотиреоидизмом [11]. Для того чтобы ответить на вопрос, является ли наблюдаемое в модели генетической предрасположенности к каталепсии усиление экспрессии гена 5-НТ2А-рецепторов коры мозга универсальным механизмом нормализации поведения при воздействии имипрамина, необходимо изучить влияние препарата на этот показатель в других моделях и провести сравнение.
Целью настоящей работы являлось определение чувствительности вызванных хроническим введением пропилтиоурацила изменений поведения к воздействию антидепрессанта имипрамина, а также изучение роли 5-НТ2А-серотониновых рецепторов в этом процессе. Были поставлены следующие задачи: 1) изучить влияние имипрамина и пропилтиоурацила на выраженность каталепсии, амплитуду акустического рефлекса вздрагивания и половую мотивацию и 2) исследовать влияние препаратов на уровень мРНК 5-НТ2А-рецепторов во фронтальной коре мозга у крыс линии Вистар.
МЕТОДИКА
Исследование проведено на 83 самцах крыс линии Вистар. Животные были в возрасте 1 мес. на момент начала эксперимента, весили 72 ± 2 г и находились в группах по 5-6 особей в течение всего периода воздействия. Крыс содержали в клетках размером 60 х 40 х 20 см при естественном освещении и стандартных условиях вивария Института цитологии и генетики СО РАН. Полноценный корм получали без ограничения. Животных разделили на четыре группы. Крысы первой группы получали воду в течение всего эксперимента и служили в качестве контроля (группа "Контроль", n = 26). Животные второй группы в первую неделю эксперимента получали воду, а затем в течение 21 дня - имипрамин ("Sigma", США), растворенный в питьевой воде, в концентрации, необходимой для получения крысами средней суточной дозы 15 мг/кг (группа "Имипрамин", n = 15). Крысам третьей группы на протяжении 28 дней давали пропилтиоура-
цил (2-thio-4-hydroxy-6-n-propyl-pyrimidine, "Sigma", США), растворенный в питьевой воде до концентрации 50 мг/л (0.005%, группа "ПТУ", n = 27). Ранее было показано, что такой протокол введения пропилтиоурацила вызывает достоверное умеренное снижение (30-35%) уровня общего тироксина крови у крыс [14, 26]. Четвертой группе животных в первую неделю эксперимента предоставляли раствор пропилтиоурацила (0.005%), а потом в течение 21 дня -раствор, содержащий пропилтиоурацил в концентрации 50 мг/л и имипрамин в концентрации, необходимой для получения крысами средней суточной дозы 15 мг/кг (группа "ПТУ + имипрамин", n = 15). Концентрацию имипрами-на корректировали в соответствии с массой животных (измеряемой еженедельно) и количеством выпиваемой за сутки жидкости. Растворы, содержащие имипрамин, меняли раз в сутки, остальные растворы - раз в два дня. После прекращения введения препаратов крыс изолировали в клетки того же размера на 2 сут до начала тестирования для снятия влияния зоосоциального стресса, возникающего при содержании нескольких особей в группе. Для определения прироста массы тела крыс взвешивали до начала и после окончания введения препаратов.
Тест на каталепсию. Тестирование на выраженность каталепсии проводили на второй день изоляции животных и повторяли на третий день. Крысе придавали вертикальное положение в углу клетки, осторожно приподнимая за передние лапы палочкой, и регистрировали время, в течение которого она сохраняла приданную вертикальную позу. Для каждого животного процедуру повторяли 3 раза. Выраженность каталепсии оценивали по среднему времени замирания (с) в двух сессиях тестирования и доле животных-каталептиков (отношение числа животных, склонных к каталепсии, к общему числу протестированных животных, %). Каталептиками считались крысы, сохранявшие принудительную вертикальную позу 3 раза в течение 10 с и более [4].
Тест "открытоеполе". Чтобы исключить возможность того, что наблюдаемые в других тестах эффекты препаратов связаны с изменениями общей двигательной активности, проводили тест "открытое поле" в открытой камере (140 х 70 х 45 см) из оргстекла, выкрашенного в белый цвет. Пол был разделен на 98 квадратов (10 х 10 см каждый) и ярко освещен лампой 300 Вт. Животное помещали около стен
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.