РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2009, ТОМ 3(12), № 1, с. 3-12
ОБЗОР
ИММУНИТЕТ ПРИ КАЛИЦИВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
ЧЕЛОВЕКА
© 2009 г. Г.Ф. Железникова, О.В. Тихомирова, И.В. Раздьяконова
ФГУ НИИ детских инфекций Росздрава, Санкт-Петербург, Россия Поступила: 29.09.08 г. Принята: 02.02.09 г.
Обзор посвящен калицивирусной инфекции, давно известной у животных, но сравнительно недавно открытой и у человека. Калицивирусы человека вызывают вспышки острого гастроэнтерита во всех странах мира, что делает весьма актуальным исследование их иммунобиологии. Описывается история открытия, изменчивость калицивирусов, генетика резистентности и механизмы иммунной защиты хозяина.
Ключевые слова: инфекция, иммунитет, цитокины
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время калицивирусы человека рассматривают как основной этиологический агент эпидемических вспышек острых вирусных гастроэнтеритов среди разных возрастных групп населения всего мира. В развитых странах 20 — 25% населения ежегодно переносят острый гастроэнтерит, и калицивирусы являются наиболее распространенным возбудителем этих заболеваний [1, 2]. По данным зарубежных авторов, до 90% эпидемических вспышек острых вирусных кишечных инфекций могут быть обусловлены калицивирусами [3].
Калицивирусная инфекция распространяется контактно-бытовым, пищевым и водным путями. Инфицирование через пищевые продукты делает калицивирусы, наряду с вирусом гепатита А, важным агентом пищевых вирусных инфекций [4]. В расширении масштабов вспышки калицивирусной инфекции непосредственную роль играет передача вируса от человека к человеку, которая может осуществляться не только фекально-оральным, но и воздушно-капельным путем. Высокую кон-тагиозность калицивирусов иллюстрирует большое число инфицированных среди контактных лиц (до 50%). Длительная экскреция вируса после выздоровления (в течение 2 — 3 недель) и высокая частота бессимптомных форм инфекции поддерживают циркуляцию вируса и стабильно высокий уровень спорадической и вспышечной заболеваемости [3, 4].
Обнаружение антител против калицивирусов при массовых эпидемиологических исследованиях свидетельствует о частом естествен-
Адрес: 195427, Санкт-Петербург, ул. акад. Константинова, 12, кв. 80. E-mail: zheleznikova.galina@gmail.com
ном инфицировании этими агентами людей всех возрастных групп, при этом первоначальный контакт с возбудителем происходит в течение первых лет и даже первых месяцев жизни ребенка, в зависимости от социальных условий, связанных с экономическим уровнем развития страны. Так, в США среди детей в возрасте до 5 лет антитела к калицивирусам были обнаружены менее чем у 20% обследованных, а в группе детей старшего возраста (11 — 15 лет) антитела встречались уже в 65% случаев. Для сравнения, у жителей Бангладеш и Эквадора частота выявления противовирусных антител достигала 75— 100% уже у детей первых 5 лет жизни [5].
Клинически калицивирусная инфекция обычно проявляется как нетяжелый острый гастроэнтерит с быстрым самопроизвольным выздоровлением в течение 1—5 дней. Однако пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, реципиенты трансплантатов почки или тонкого кишечника, а также больные, получающие по разным поводам имму-носупрессивную терапию, составляют группы риска тяжелого течения калицивирусной инфекции [6 — 8]. В этих ситуациях на фоне острого гастроэнтерита наблюдаются такие симптомы, как аритмия, признаки острого отторжения трансплантата у реципиентов, острая почечная недостаточность, снижение уровня калия и подъем креатинина в крови [8]. У детей с пересадкой аллотранспланта-тов тонкого кишечника описано развитие тяжелой, продолжительной (до 40 дней) диареи калицивирусной этиологии, требующей внутривенной восстановительной терапии. Энтерит характеризовался морфологическими признаками калицивирусной инфекции,
отчасти сходными с признаками отторжения аллотрансплантата тонкой кишки [6, 7].
Затронутые выше эпидемиологические и клинические аспекты делают весьма актуальным изучение биологии этих возбудителей и особенностей их взаимодействия с иммунной системой человека в контексте создания эффективных вакцин для иммунизации населения [9].
КЛАССИФИКАЦИЯ КАЛИЦИВИРУСОВ
Калицивирусы (Caliciviruses) известны давно как возбудители инфекций у диких и домашних животных. Первичным резервуаром калици-вирусов является мировой океан, где устрицы и другие моллюски обладают свойством аккумулировать калицивирус из водной среды [10]. Семейство Caliciviridae объединяет большую группу сходных по морфологии и различных по антигенным свойствам РНК-позитивных одно-нитевых вирусов. Диаметр вирусных частиц составляет 27 — 32 нм. При электронной микроскопии на поверхности вирусов заметны 32 чашеобразных углубления, с чем и связано их название (от лат. саПх — чаша) [11].
История изучения калицивирусов человека началась в 70-х годах прошлого века, когда в качестве причинного агента вспышки острого гастроэнтерита среди учащихся и преподавателей школы в г. Норфолке (штат Огайо, США, 1968) был выделен новый возбудитель — вирус Norwalk. В дальнейшем Norwalk-like вирусы получили наименование норовирусов (Noroviruses) и стали основным прототипом в изучении патогенеза калициви-русной инфекции у человека.
По классификации, принятой на Международном Конгрессе Вирусологов (1999), в семействе Caliciviridae выделяют 4 рода: Lagovirus (вирусы геморрагических заболеваний кроликов), Vesivirus (вирусы свиной везикулярной экзантемы — болезни кошек, свиней, приматов и морских львов), Norovirus (Norwalk-like viruses, NLV) и Sapovirus (Sapporo-like viruses, SLV). Патогенными для человека являются только норовирусы и саповирусы, при этом но-ровирусы вызывают острые кишечные инфекции значительно чаще, чем саповирусы [12].
СТРУКТУРА КАЛИЦИВИРУСОВ ЧЕЛОВЕКА
Все члены семейства Caliciviridae имеют РНК-геном с характерной организацией рамок считывания, что четко дифференцирует их от Picornaviridae. Геном представлен одно-
цепочечной полиаденилированной РНК с положительной полярностью. Основным критерием выделения родов в пределах семейства Caliciviridae и определения степени родства между ними стал анализ последовательностей полноразмерных геномов членов семейства. Организация генома норовирусов очень похожа на таковую у Feline caliciviruses (род Vesivirus) — 3 рамки считывания и присутствие одной субгеномной РНК. Неструктурные белки вирусов кодируются в 5'-концевом участке генома в пределах открытой рамки считывания 1 (ORF1), насчитывающей 1738 аминокислотных остатков, тогда как структурные белки — в 3'-концевом участке. Неструктурные белки представлены в виде полипептида, подвергающегося в дальнейшем посттрансляционному разрезанию протеаза-ми; капсидный белок синтезируется отдельно с рамки считывания ORF2. Сравнение ORF2 норовирусов и предполагаемых аналогичных последовательностей некоторых других калицивирусов впервые показало, что белок капсида норовирусов имеет усеченную терминальную аминокислотную последовательность, в отличие от белка других калициви-русов. ORF2, кодирующая белок капсида, перекрывается с ORF1. У калицивирусов животных этот регион организован по-другому
[13].
Для дифференцировки родов Caliciviri-dae использовалась и другая информация, в частности, особенности морфологии, антигенные свойства, круг хозяев и клинические проявления инфекции. Особую проблему составила дифференциация норовирусов и саповирусов из-за невозможности их культивирования при сходстве вызываемых ими заболеваний (вирусы обоих родов вызывают острый гастроэнтерит у одного естественного хозяина — человека). Кардинальные отличия были выявлены только на геномном уровне: обнаружение отдельной рамки считывания для капсида у норовирусов, в отличие от сапо-вирусов, разрешило проблему [14].
РАЗНООБРАЗИЕ И ИЗМЕНЧИВОСТЬ НОРОВИРУСОВ
Калицивирусы человека отличаются значительным генетическим и антигенным разнообразием. Полимеразная цепная реакция (RT-PCR) с использованием праймеров для консервативных регионов генома калициви-русов с последующим секвенированием, а
также иммуноферментный анализ с применением капсидных белков калицивирусов, экспрессированных бакуловирусом, открыли возможность детальной характеристики генетических вариантов внутри семейства [15]. На основании генетического анализа среди норовирусов были выделены 2 геногруппы — GGI и GGII, не дающие перекрестного иммунитета. Неоднократно отмечалась более частая распространенность норовирусов GGII по сравнению с норовирусами GGI.
Внутри геногрупп норовирусов идет дальнейшее деление на кластеры или генотипы на основе генетической вариабельности в участках РНК-зависимой РНК полимеразы и вирусного белка капсида (УР60). По современным сведениям, GGI и GGII включают в себя 7 и 10 кластеров, соответственно [16]. Выделяют также геногруппу GGШ, которая включает в себя норовирусы, инфицирующие свиней и коров [12]. Относительно недавно был впервые выделен норовирус при естественной инфекции у лабораторных мышей [17]. Вскоре в географически удаленных друг от друга исследовательских колониях мышей были изолированы еще 3 штамма мышиных норовирусов. Показано, что все 4 штамма норовирусов мышей (МЫУ-1, МЫУ-2, МЫУ-3, МЫУ-4) дают перекрестный иммунитет и, очевидно, представляют новую геногруппу норовиру-сов. Серологические исследования показали, что мышиный норовирус превалирует среди патогенных вирусов у современных лабораторных мышей [18].
Необычайная гетерогенность норовиру-сов может повышаться вследствие того, что калицивирусная РНК подвергается постоянному генетическому дрейфу, приводящему к появлению новых штаммов. Недавно было проведено исследование эволюции РНК но-ровируса геногруппы II у пациента с хронической диареей. В течение 1 года в 12 последовательных изолятах вируса были выявлены относительно редкие нуклеотидные замены в гене полимеразы (ОКР1) и 32 замены аминокислот в капсидном гене (ОКР2). Большинство изменений было локализовано в высоковариабельной последовательности Р2-домена между остатками 279 и 405 (выдающаяся наружу дистальная часть молекулы белка), которая является главной мишенью иммунологического давления. Накопление
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.