РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2009, ТОМ 3(12), № 2
ОБЗОР
ИММУННАЯ СИСТЕМА СЛИЗИСТЫХ И МИКРОФЛОРА
© 2009 г. Н.Ю. Сотникова
ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства имени В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»
Поступила: 27.10.2008. Принята: 12.05.2009
Иммунная система слизистых представляет первую линию обороны против колонизации вирусными и бактериальными патогенами. Несмотря на то, что иммунная система слизистых анатомически разделена, все ее зоны функционально связаны, и представляют одну общую систему. В то же время иммунная система слизистых может действовать независимо от системного иммунитета, что делает оценку состояния иммунной системы слизистых необходимым элементом клинической иммунологии. Около половины лимфоцитов находятся в так называемой лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми (Mucosa-associated lymphoid tissue — MALT). К наиболее изученным представителям MALT относятся лимфоидная ткань, ассоциированная с кишечником (gut-associated lymphoid tissue — GALT), лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами (bronchus-associated lymphoid tissue — BALT) и лимфоидная ткань, ассоциированная с носоглоткой (nasopharynx associated lymphoid tissue — NALT). К менее изученным относятся лимфоидная ткань, ассоциированная с конъюнктивой (conjunctiva-associated lymphoid tissue — CALT), слезным протоком (lacrimal duct associated — LDALT), глоткой (larynx-associated — LALT) и слюнным протоком (salivary duct-associated — DALT). Иммунитет слизистых отличается от системного сильно развитыми механизмами врожденной защиты, существованием уникальных типов клеток, колонизацией слизистых и экзокринных желез клетками, происходящими из тканей слизистых оболочек, выраженной микробной колонизацией, предпочтительной индукцией не воспалительного ответа на неопасные АГ. Иммунные реакции MALT могут в значительной мере регулироваться бактериальной микрофлорой. Пребио-тики и пробиотики повышают защиту организма. Пребиотики при попадании в кишечник меняют микроокружение, способствуют росту бифидо- и лактобактерий, то есть пробио-тиков и сдвигают иммунный баланс в благоприятную сторону. Пробиотики участвуют в регуляции иммунного ответа хозяина, контроле синтеза провоспалительных и регулятор-ных цитокинов.
Ключевые слова: слизистые, иммунная система, микрофлора, пробиотики, пребиотики
ВВЕДЕНИЕ
Иммунная система слизистых представляет первую линию обороны против колонизации вирусными и бактериальными патогенами. Несмотря на то, что иммунная система слизистых анатомически разделена, все ее зоны функционально связаны — воздействие патогена в одном месте приводит к усилению синтеза 1дА в других зонах [1]. В то же время иммунная система слизистых может действовать независимо от системного иммунитета [2], что делает оценку состояния иммунной системы слизистых необходимым элементом клинической иммунологии. Иммунитет сли-
Адрес: 153003, г. Иваново, ул. Красных Зорь, д. 14, кв. 63. E-mail: niimid.immune@mail.ru
зистых отличается от системного сильно развитыми механизмами врожденной защиты, существованием уникальных типов клеток, колонизацией слизистых и экзокринных желез клетками, происходящими из тканей слизистых оболочек, выраженной микробной колонизацией, предпочтительной индукцией не воспалительного ответа на неопасные АГ.
Около половины лимфоцитов находятся в так называемой лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми (Mucosa-associated lymphoid tissue — MALT) [3]. MALT располагается вдоль поверхности всех слизистых оболочек. К наиболее изученным представителям MALT относятся лимфоидная ткань, ассоциированная с кишечником (gut-associated lymphoid tissue — GALT), лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами (bron-
chus-associated lymphoid tissue — BALT) и лимфоидная ткань, ассоциированная с носоглоткой (nasopharynx associated lymphoid tissue — NALT). К менее изученным относятся лимфоидная ткань, ассоциированная с конъюнктивой (conjunctiva-associated lymphoid tissue — CALT), слезным протоком (lacrimal duct associated — LDALT), глоткой (larynx-associated — LALT) и слюнным протоком (salivary duct-associated — DALT) [4].
MALT можно функционально разделить на эффекторную и индуктивную зоны: индуктивная зона содержит вторичную лимфоидную ткань, где происходит клональная экспансия В-лимфоцитов в ответ на АГ-специфическую Т-клеточную активацию и переключение синтеза иммуноглобулинов на IgA. После активации Т- и В-клетки мигрируют из индуктивной зоны в эффекторную. Эффекторная зона имеется во всех слизистых в виде разбросанных лимфоидных скоплений в Lamina propria [5]. В эффекторной зоне молекулы sIgA секретируются через слизистый эпителий. Клеточный состав эффекторной зоны включает Т-клетки, большинство из которых имеют фенотип CD4+, IgA синтезирующие плазмоциты, в небольшом количестве IgG + и IgM+ плазмоциты, небольшое количество В-клеток, дендритных клеток и макрофагов [6]. Клеточный компонент MALT представлен В-лимфоцитами, CD4+ и CD8+ Т-клетками, антиген-презентирующими дендритными клетками, макрофагами и изредка тучными клетками и эозинофилами [4].
Другим важным компонентом MALT являются интраэпителиальные лимфоциты (IEL). Большую их часть составляют CD8 + Т-лимфоциты, количество которых достаточно велико (1 лимфоцит на 4 — 6 эпителиальных клетки) [6]. Эти клетки уникальны, поскольку большинство из них экспресси-руют преимущественно ТСИ у8 типа и многие — CD8aa гомодимерную форму CD8 рецептора [7]. Кроме того, они экспрессируют аЕр7 интегрин, который обеспечивает хоминг лимфоцитов в слизистые оболочки [6]. Эволюционно более древние, они реагируют на аутоантигены и/или бактериальные компоненты с низкой аффинностью, без МНС-рестрикции и предварительной сенсибилизации [8]. Предположительно эти клетки могут развиваться экстратимически, но вопрос этот остается спорным [9,]. Имеется несколько волн миграции Ту8 клеток: вначале в эпидермис, маточный эпителий, затем в кишечник и
во вторичные органы [9]. Покоящиеся Ту8 + клетки характеризуются миграционной программой аналогичной клеткам врожденного иммунитета (CXCR3, CCR2, CCR5). Взаимодействие через TCR вызывает быструю, но транзиторную программу хоминга в лимфоузлы. Эта программа сопровождается появлением Ту8 клеток в GALT, преимущественно в виде кластеров внутри зародышевых центров В-фолликулов. Кроме того, усиливается экспрессия В-костимуляторных молекул (CD40L, OX40, CD70, ICOS) и продукция АТ, что свидетельствует о важной роли Ту8 клеток в ранней фазе антимикробного ответа [8, 9].
Ту8 клетки остаются загадкой в связи с наличием уникальных рецепторов для антигена по сравнению с Taß клетками. Они способны генерировать уникальные рецепторы в большей степени, чем Taß клетки и B-лимфоциты, однако, антигенный репертуар функционирующих Ту8 клеток ограничен [8]. Среди циркулирующих Т-лимфоцитов они составляют 1 — 5%, но в большом количестве (до 50% всех Т-клеток) содержатся в коже, кишечнике, репродуктивном тракте [8].
Ту8 клетки являются гетерогенной популяцией, их нельзя рассматривать, как единую группу клеток. Ту8 клетки выполняют различные функции в соответствии с тканевым распределением, строением антиген-рецепторного комплекса и локальным микроокружением. Так как Ty8 клетки реагируют на различные антигены (инфекция, стресс, трансформация), они являются компонентом многих иммунных реакций. Ту8 клетки занимают пограничное положение между факторами врожденного и адаптивного иммунитета, и играют ключевую роль в запуске защитных реакций слизистых оболочек [8]. Они экспрессируют ранний активационный антиген CD69, но не CD25, что свидетельствует о том, что эти клетки находятся в состоянии активации [10-12]. Серийный анализ экспрессии генов (SAGE) показал, что Ту8 клетки, по сравнению с Тaß клетками, находятся в состоянии конститутивной (постоянной) активации, что обусловлено экспрессией транскрипционного фактора JunB, который поддерживает дифференцированные клетки в состоянии покоя [10]. Ту8 клетки характеризуются высоким уровнем экспрессии генов, кодирующих FasL, гранзимы А и В, С-С хемокины, RANTES [11, 12]. Кроме того, Ту8 клетки экспрессируют гены, участвующие в биосинтезе холе-стерола и/или других липидов, в том числе
эргостерола и ацитил-СоА дегидрогеназы [10, 12]. Ту8 клетки продуцируют лимфотактин, макрофагальный воспалительный протеин, цитокины 1Ь-17, ТСБр, ¡БЫу, лимфотоксин в и БЮЬ — лиганд для рецептора тирозинкина-зы. При стимуляции Ту8+ клеток антигеном, присутствующим на инфицированных эпителиальных клетках, активируется каскадный сигнал, в котором участвуют Б1а13, тирозин-киназы 1ак3 и Ьек и регулятор КСБ-1 [10].
Некоторые популяции Ту8 клеток экс-прессируют рецепторы ЫК-клеток (ЫКС2Б), которые при связывании с лигандом на поверхности клеток кишечника приводят к их активации [13, 14]. Ту8 клетки экспрессируют рецепторы к прогестерону, который контролирует продукцию факторов, супрессирую-щих активность ЕК и экспрессию ТСИ у8 типа
[15].
Было показано, что Ту8 клетки экспрессируют мРНК супрессорных цитокинов ТСБр и 1Ь-10 [16]. На основании полученных данных авторы выдвинули гипотезу о том, что Ту8 клетки действуют как цитокин-продуцирующие лимфоциты и создают специфическое локальное микроокружение. При этом антигены активируют Ту8 клетки, стимулируя выработку иммуносупрессорных Тг1 (1Ь-10) и Тк3 (ТСБР) цитокинов и индуцируя толерантность. Толерантность может быть связана либо с непосредственным ингибирующим действием цитокинов Ту8 лимфоцитов на эффекторные клетки, либо с воздействием Ту8 лимфоцитов на ТМ клетки, которые, в свою очередь, начинают дифференцироваться в сторону Тг1 или Тк3 лимфоцитов, двух основных популяций регуляторных (Тг) клеток, которые оказывают свое действие опосредованно через продукцию супрессорных цитокинов 1Ь-10 и ТСБр [16].
В организме Ту8 клетки выполняют множество различных функций: цитолитическая деструкция трансформированных и инфицированных клеток, контроль воспаления и иммунного ответа, модуляция роста эпителиальных клеток, репарация клеток, создание толерантности к непатогенным бактер
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.